妍格格
问答历史
|
近年来,国内外涌现出一大批初乳产品,市场反映强烈。笔者在数年的临床观察中也发现初乳产品对常见的临床症状,如上呼吸道感染、轮状病毒腹泻等具有一定的临床保健作用。(可举一些例子)
大量动物、人体功能试验证实:口服牛初乳可提高系统免疫力、调节肠道菌群,促进胃肠道生长发育或肠道组织创伤的愈合等。研究揭示,初乳制品的这种功能源于其中特异性抗体、补体组分、乳铁蛋白、溶菌酶和乳过氧化物酶等抗菌物质的抗微生物特性以及生长因子的生理作用等。本文将综述有关口服牛初乳的保健作用与机理。
一、牛初乳的主要功能组分
(一)、免疫因子(Immune factor):攻击侵入人体的抗原、抑制病菌繁殖。医学和临床研究表明,初乳中的免疫因子能高效地抵抗病毒、细菌、真菌及其它过敏原,中和毒素,调理身体免疫机能。
能传递被动免疫力的免疫球蛋白(抗体):这是牛初乳最引人注目的功能因子。牛初乳免疫球蛋白据抗原性不同分五类:IgG、IgA、IgM、IgE和IgD,其中IgG占86%,它能部分取代人类母乳IgA(含量4.1-4.57mg/g)的功能。牛初乳中IgG含量(50-150mg/ml)是人初乳的50倍,对病毒、细菌及真菌感染具强大的防治作用。
非特异性蛋白质及免疫调节物质:可调节和刺激多种人体机能。主要包括:
乳铁蛋白(Lactoferrin):与运铁蛋白一样为铁结合蛋白。它们不易被消化酶水解,极易与铁离子结合,控制体内铁离子“调度”:将人体必需的铁离子运输到血红细胞,并剥夺有害的大肠杆菌、白色念珠菌等生长所需的铁质,抑制其生长。
乳过氧化物酶(Lactoperoxidase):该酶可通过非特异性的氧化作用,破坏病原微生物的外膜蛋白、运送系统、糖解酶及核酸等大分子结构。
黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase):可抵抗病原微生物,尤其对内脏病原微生物有效。
牛初乳中还包含另外一些具有免疫功能的活性组分:
富含脯氨酸的多肽(PRP):PRP能支持和调节胸腺(免疫系统控制中心),能抑制过分活跃的或激活不活跃的免疫系统。
糖蛋白(Glycoprotein)(蛋白酶类抑制物):可有效防止免疫和生长因子在强酸性的消化系统中被降解、破坏。
乳清蛋白(Lactalbumin):含有大量热不稳定性乳清蛋白是牛初乳组成特征之一,它有利于IgG抵抗酸性环境,并具有预防癌症和抗病毒作用。
细胞活素(Cytokine’s):包括白细胞介素1和6,g 干扰素和淋巴因子,能刺激淋巴腺及有效抗病毒免疫能力。
溶菌酶(Lysozyme):可分解革兰氏阴性和阳性细菌,同时协助白血球、巨噬细胞、补体及IgA杀灭细菌。
(二)、生长因子(Growth factor):
牛初乳中的各种生长因子具有促进组织正常生长和加快伤口愈合的功效。主要包括:胰岛素样生长因子(IGF-1)(可促进体细胞对葡萄糖和氨基酸的吸收);神经营养生长因子(NGF);表皮生长因子(EGF);转化生长因子(TGF);纤维细胞生长因子(FGF);促性腺激素-释放激素(GnRH)及其缔合肽(GAP);生长激素(GH)。
二、牛初乳抗体及其口服有效性
已经在哺乳动物天然初乳中发现种类丰富、抵抗各种致病菌感染的抗体,它们可防止微生物对肠道粘膜表面的吸附,起到抑制胃肠道内有害细菌代谢、凝聚细菌、中和毒素和病毒的作用。这些免疫球蛋白抗体虽然效价不高,但摄入后可减小感染某些相关致病原、导致疾病的可能性。
1998年,美国营养研究中心和新西兰的科学家测定证实天然牛初乳内存在抵抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、空肠炎弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、白色念珠菌(Candida albicans)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、埃希氏大肠杆菌(Escherichia coli.)、0157大肠杆菌(Escherichia coli. 0157)、单核李斯特菌(Listeria monocytogenes)、致肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、弗氏志贺菌1A(Shigella flexneri 1A)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓链球菌(Streptococuus pyogenes)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、艰难梭菌(Clostridium difficile)等人体致病原的特异性抗体。此外,还曾在牛初乳内发现可以有效对抗脑病毒、流感病毒和轮状病毒,中和链球菌溶血素、白喉毒素、破伤风毒素、葡萄球菌溶血素等多种毒素物质的天然抗体,能够消除它们的细胞毒性。这预示,天然牛初乳抗体将与上述致病原结合而抑制其定植、起到对抗感染的功能。
大量实验证实,经口摄入的非胶囊形式的牛初乳免疫球蛋白仍具有良好的耐消化性。例如,Roos等人(1995)证实,健康成年人摄食IgG和IgM后约有19%到达回肠时仍具有免疫活性。即在整个胃肠道内,经口摄入的免疫球蛋白抗体均可以为机体提供被动免疫保护。
三、口服牛初乳可提供免疫支持
(一)免疫支持
研究发现,初乳中含有乳铁蛋白、乳过氧化物酶和溶菌酶等组分,可提供对抗细菌、真菌、病毒及其它致病原的被动免疫力。在抗细菌方面,乳铁蛋白可与溶菌酶协同作用,首先是乳铁蛋白与革兰氏阴性菌(如霍乱弧菌)、伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的脂多糖保护膜结合,之后,溶菌酶进入细菌细胞内部,导致细胞溶解。乳铁蛋白可有效对抗HIV和人巨细胞病毒,并可缓解隐孢子虫腹泻,该病常发于爱滋病人的二期感染,有生命危险。乳铁蛋白还可改善多形核白细胞的活动性能、促进过氧化物的生成,使其更有效对抗感染。
初乳中的PRP为一种独特的免疫调节肽,可促使胸腺细胞分化为活性的T细胞,并刺激B细胞的分化,在一些自动免疫疾病中,它还可钝化过分活跃的免疫系统。PRP也能刺激腹膜细胞形成β-干扰素(IFN β)和α-肿瘤坏死因子(TNF-α)。人体摄入初乳后,外周血管单核细胞增殖数量明显增多,表明初乳对免疫系统有刺激作用。
初乳中的α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1α、IL-1β和 IL-6)和干扰素(IFNγ)对婴幼儿正在发育的免疫系统以及老年人正在退化的免疫系统均有刺激作用。
初乳可刺激白细胞生成白细胞介素1、3、6(IL-1、IL-3、IL-6) ,并可通过刺激或抑制白细胞介素2(IL-2)的形成来调节天然杀伤细胞的活力。
初乳中发现的β-转化生长因子(TGF-β)和白细胞介素10(IL-10),在对病原作免疫应答时,可调节单核细胞和巨噬细胞的活力。
(二)提高成年人系统免疫力的功能性实验 除赋予被动免疫力外,初乳尚能够刺激机体的系统免疫力。18名健康志愿者随机分成两组,分别摄入液态牛初乳乳清和安慰剂,持续7d。在第1、3、5d,逐渐减少伤寒杆菌(Ty21a)口服疫苗剂量,以模拟肠道致病原感染过程,结果试验组血液特异性IgA增加幅度有上升趋势,即牛初乳有强化人体特异性免疫反应的作用。
(三)提高初生幼仔系统免疫力
初乳免疫因子吸收机制在哺乳动物新生幼仔中普遍存在。例如,幼鼠在最初20d内均持续一种特异性受体中介的IgG肠道吸收过程。又如,日本研究者最近发现,新生牛犊吸吮牛初乳后,其中乳铁蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白和表皮生长因子等活性成分均可通过肠道吸收进入血液,并最终被输送到包括脑脊髓液(CSF)在内的体液中。
婴儿第一次吮奶时大分子吸收率较高,24~48h后终止。婴儿配方奶粉喂养婴儿易感染疾病,原因之一就在于普通牛乳中缺乏天然母乳内的活性抗体和其它免疫组分。
四、口服牛初乳防治胃肠道感染和食物中毒
在人体试验中,Stephan等人(1990)发现,AIDS病人每天摄入10g来源于普通牛初乳的免疫球蛋白浓缩物制品明显改善其腹泻症状。Rump等人(1992)使用类似制品和剂量处理腹泻的HIV感染病人,结果也发现具有明显临床效果,而且没有任何副作用。
在人体试验中,口服传递的乳牛抗体在预防轮状病毒、E.Coli、志贺杆菌感染以及坏死性小肠结肠炎方面有效率也可能达到100%。目前,很多国家都在开展临床研究以进一步评估免疫乳制品在预防各种感染(尤其是轮状病毒、耐药性细菌感染)方面的潜力。
(一)动物实验
1、胃肠道病毒性感染
大量实验显示,来源于超高免疫牛初乳或常乳的免疫球蛋白浓缩物或纯化免疫球蛋白制品可保护牛犊、丙球蛋白缺乏血症猪仔及其它动物免遭轮状病毒感染。
1992年,Schaller等人在一个既知菌丛猪仔模型体系中发现,若预先喂饲了含有人轮状病毒特异性抗体的免疫球蛋白制品,再灌喂病毒侵染,则粪便病毒数量较少,腹泻症状较轻。Lecce等人(1991)在丙种球蛋白缺乏血症猪仔实验中发现,喂饲含有类人猿轮状病毒SA-11(非猪轮状病毒)抗体的制品可有效预防North Carolina猪轮状病毒感染。
Ebina于1992年、1996年进行的两项鼠动物实验均证实,幼鼠喂饲含有特异性抗体的制品可预防人轮状病毒MO感染。
Howard等人(1989)发现摄入含有特异性抗体的免疫乳制品可预防牛病毒性腹泻病毒(BVDV)对牛犊呼吸道的感染,并减轻人为侵染导致的毒血、白细胞减少症状。很多针对牛犊的实验显示,含有特异性抗体的免疫乳制品可有效预防牛轮状病毒感染及其导致的腹泻,或者延迟腹泻形成时间、减轻腹泻症状(例如减少腹泻频率、缩短腹泻周期等)(Castrucci等,1982、1988和1989年;Saif等人,1987;Tsunemitsu等,1989)。Fernandez等人(1998)制备了重组SA-11(P2G3)轮状病毒样IND(P/5/G6)颗粒免疫乳,发现它能够彻底治愈腹泻,使供试牛犊粪便内牛轮状病毒消失。Bradshaw & Edwards(1996)发现,喂饲含有牛肝炎病毒1抗体的牛犊虽然未能够预防感染,但感染后临床症状减弱。
Osame等人(1991)使用天然乳汁IgG喂饲新生牛犊,结果显示可预防牛轮状病毒引起的腹泻,但是对已经腹泻的牛犊不足以提供治疗效果,可能是特异性抗体效价不足所致。
Barrandeguy等人(1998)制备的SA11(G3P2)、H2(G3P12)和Lincoln(G6P1)免疫马乳,喂饲小马可降低夭折率、缩短腹泻周期。
2、胃肠道细菌性感染
Moon & Bunn等人(1993)的研究确认,使用免疫牛初乳可增强新生牛犊和猪仔对抗产肠毒素大肠杆菌导致的腹泻的能力。此前,Isaacson等人(1980)在吮乳猪仔实验中证实强化含有特异性抗体的免疫乳可保护猪仔避免E.Coli导致的致命腹泻。Snodgrass等人(1982)发现新生牛犊喂饲免疫乳制品可有效预防产肠毒素大肠杆菌导致的腹泻。
Tsubokura等人(1997)进行鸡动物实验,验证特异性抗体制品对抗胎儿弯曲菌(Campylobacter jejuni)感染的能力。若喂饲抗体强化饲料后再灌注活菌,较之对照组,鸡粪便内细菌计数可降低99%以上;采用抗体制品治疗已经感染的鸡,粪便内活菌计数也可降低80%~95%。
在鼠实验中,Lyerly等人(1991)和Kelly等人(1996)分别证实含有特异性抗体的牛初乳制品可有效预防供试鼠出现艰难梭菌(或难辨梭菌,Clostridium difficile)肠毒素侵染导致的疾病、减轻中毒症状。Nomoto等人(1992)在鼠实验中证实,经过药物干扰肠道菌群后,免疫乳特异性抗体可有效防止内源性大肠杆菌的重新感染或定植。在鼠实验中,Rehnberg-Laiho等人(1995)和Marnila等人(1996)分别发现特异性抗体可预防螺杆菌(Helicobacter felis)感染,并具有减少该菌在幽门窦定植的功能。Soboleva等人(1991)在鼠实验中证实,含有特异性抗体的初乳制品可预防鼻硬结肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)感染。Soboleva等人(1991)和Stephan等人(1990)在鼠实验中均证实,免疫乳制品可预防绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)感染。Campbell & Petersen(1959)发现,含有特异性抗体的免疫乳可延迟鸡瘟沙门菌(Salmonella pullorum)感染鼠的死亡时间;Stephan等人(1990)[7]和Soboleva等人(1991)证实特异性抗体可防止供试鼠感染鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)和肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)。
1984年,McClead & Gregory发现免疫牛初乳制品可降低霍乱弧菌(Vibrio cholerae)肠毒素感染的兔子的致死率、减轻其肠液反应;Boesman-Finkelstein等人(1989)可减轻兔仔因感染强毒性霍乱弧菌而导致的腹泻症状。
(二)人体试验
1963年至今,至少有20篇文献,探讨使用特殊免疫球蛋白制品防治两种最主要的婴幼儿腹泻:E.Coli和轮状病毒导致的腹泻。临床研究发现:使用特异性免疫球蛋白制品在大多数(但并非所有)情况下可成功防治婴儿腹泻。较之从牛乳或其它资源中纯化的特异性抗体,使用超高免疫牛初乳,由于存在生长因子和其它非特异性抗菌因子,尚表现出刺激修复、根除感染的功能。
1、E.Coli导致的腹泻
德国Wurzburg大学儿童医院的Hupperta H I等人通过一项安慰剂对照双盲试验发现,牛初乳可改善致腹泻E.Coli、产志贺毒素E.Coli及分泌intimin和溶血素E.Coli等感染导致的腹泻。致腹泻E.Coli可能导致严重的肠道外并发症,但尚未有特效治疗方法。本研究采用富含志贺毒素和致肠出血性E.Coli溶血素抗体的牛初乳处理那些由于上述各种致腹泻性E.Coli引起腹泻的病人。结果发现:初乳处理组排便频率较之对照组显著降低,且未导致任何副作用。尽管该试验并不能显示牛初乳对感染并发症和致病菌状态产生明显影响,但证实牛初乳耐受性很好,并可减少E.Coli相关腹泻儿童的排便频率。
Mietens等人(1979)采用免疫乳免疫球蛋白浓缩物处理60例大肠杆菌导致腹泻的儿童,每天1g/kg体重,连续10天后发现症状减轻、粪便E.Coli数量减少的感染儿童占84%(43/51);Lodinova-Zadnikova等人(1987)发现来源于免疫乳的特异性抗体可减轻肠道致病性大肠杆菌导致的婴幼儿腹泻;Tacket等人(1988)采用复合疫苗制备的牛初乳乳清可完全防止肠毒性大肠杆菌感染导致的腹泻,10名成年志愿者,每天5g,连续7d后进行活菌灌喂试验时成功地防止了感染;Kushnareva等人(1995)制备抗8种不同肠道细菌的免疫牛初乳,幼儿服用后在调节肠道菌丛方面产生积极影响,肠道有害细菌减少,甚至较之益生元更加有效;Freedman等人(1998)制备大肠杆菌ETEC定植因子免疫乳,健康成年志愿者每天摄入3次含有特异性抗体的乳清,在后续活菌挑战试验中成功防止了腹泻。
2、轮状病毒导致的腹泻 1985年,Yolken从200头乳牛的奶样中发现,英国一些牧场的牛乳天然含有抗人轮状病毒的抗体。但一般情况下,天然牛初乳内抗-轮状病毒抗体水平低,故有关功能性试验多采用了免疫牛初乳或免疫乳。含高效价抗人类轮状病毒抗体的免疫牛初乳不仅可有效地预防轮状病毒引起的腹泻,而且可具备一定治疗效果。
早在1963年,Gonzaga等人采用Sabin-2型Poliomyelitis疫苗制备出的牛初乳进行试验表明,该制品可预防婴儿胃肠道感染。Hilpert等人(1987)采用含有抗4种人轮状病毒抗体的牛初乳Ig浓缩物制品处理75例因轮状病毒感染导致急性胃肠道炎症的病儿,每天2g/kg体重的剂量使用5天后,发现对腹泻症状无明显改善,但通过粪便排出病毒的阶段变短。Ylitalo等人(1998)采用含有抗-轮状病毒SA11抗体的免疫牛初乳制品处理132例患轮状病毒胃肠道炎症的幼童,每天4次,每次100mL超高免疫牛初乳,4天后观察到有腹泻时间缩短、体重增加和排便频率减少的趋势。
南澳大利亚阿得雷德妇幼医疗中心研究人员 研究证实来源于牛初乳的抗轮状病毒抗体在通过人体胃肠道之后具有残存活力。在当地的9家儿童保健中心,让105位儿童食用含有不同水平抗-轮状病毒抗体的超高免疫牛初乳。所有参试者在6天试验过程中被要求每天3次饮用100mL强化初乳的全脂乳。在服用制品之前、期间和之后分别收集粪便样品。采用一种新颖的病毒减少酶联免疫吸附实验(ELISA)和一个病毒中和实验来测定轮状病毒活力。结果显示,在采集的602份粪便样品中有521个检测到轮状病毒抗体活力。有的病人在摄入超高免疫初乳后8小时就检测到抗体活性,最晚至摄入72小时后仍可检出。试验者摄入的轮状病毒抗体滴度与粪便中检出的活性抗体水平之间存在很强相关性(r=0.81)。说明摄入的抗-轮状病毒抗体活力可在整个胃肠道内存活。因此,采用抗体被动免疫治疗可防治影响胃肠道全程的感染性疾病。Davidson等人(1989),继续对3~15个月的病儿(55例治疗,65例对照)摄食含有高浓度抗4种已知血清型人类轮状病毒抗体的牛初乳的疗效进行了研究,疗程10天。在治疗期间,发现对照组有9例感染了轮状病毒(9/56,14%),而55例治疗组无一感染轮状病毒(p<0.001)。结论:含4种人类轮状病毒血清型高效价抗体的牛初乳能很灵敏地保护儿童不受轮状病毒感染。抗体治疗对轮状病毒感染症状具100%保护作用。轮状病毒分泌跨度为1~10天,在完成抗体治疗4天后,治疗组有2例分泌轮状病毒的无症状病人。后来,Davidson等人(1994)又在香港和印度等地进行了类似试验,再次证实了上述结果:一次性服用50mL抗轮状病毒牛初乳(含4种不同人轮状病毒抗体)可有效防止健康儿童和婴幼儿感染。
此外,Ebina 等人(1985)发现,每天20~50mL抗-轮状病毒Wa 1超高免疫牛初乳制品(Rota-colostrum®),连续3天可防止健康儿童感染该病毒。在1996年进行的一项试验中这些研究者又证实抗-人轮状病毒MO免疫牛初乳可预防腹泻,而对照组服用经过纯化的IgG、IgA或IgM抗体均无此效果。Turner & Kelsey等人(1993)采用抗-人轮状病毒免疫牛初乳有效减轻了受感染婴儿的症状,但没有降低感染几率。采用类似牛初乳制品,Mitra等人(1995)在Bangladesh进行的一项双盲对照临床试验中发现,已经感染该病毒的儿童(年龄6~24月),连续3天服用300mL初乳,可缩短腹泻期、减轻症状;Sarker等人(1998)发现,40位感染轮状病毒、表现胃肠道炎症的儿童(年龄4~24月),连续4天,每天4次,每次摄入10g(含有3.6g抗4种人轮状病毒抗体)初乳乳清浓缩物(20mL水送饮)可缩短腹泻期、减轻症状、减少排便频率和总量。
总之,含有特异性抗轮状病毒抗体的免疫牛初乳制品不仅可预防该病毒导致的腹泻,而且具有一定疗效。该产品已经在澳大利亚上市。
3、志贺菌(Shigella)导致的腹泻
志贺菌(Shigella flexneri)是一类导致旅行者腹泻的常见微生物,毒性很大,少至10个活菌即可能导致主要的肠道腹泻症状。在正常成人志愿者灌喂活菌试验中,乳源免疫球蛋白可为试验者提供彻底保护,并显著减少已感染者的腹泻症状。天然牛初乳内可含有抗-弗氏志贺菌1A(Shigella flexneri 1A)的抗体。
俄罗斯Khazenson LB等人(1980)研究过口服抗-宋内志贺菌(Shigella sonnei)免疫牛初乳IgG在人的消化道内的生物活性。先制备免疫牛初乳IgG,再让11位志愿者口服,同时测定实验模型中该IgG的胃蛋白酶水解片段对抗Sh.sonnei的免疫反应能力。结果发现,摄入IgG抗体后,一般能够在胃肠道消化液里以及粪便中检出。当该IgG沿消化道运动时,IgG及其相关抗体的浓度也随之降低:在肠道越低部位能够检出的生物活性越低。结论是口服免疫乳牛IgG后,其胃蛋白酶水解产物可提供足够的抵抗Sh.sonnei感染的保护作用
Tacket 等人(1992)采用随机双盲方式,研究健康成年人口服牛初乳免疫球蛋白浓缩物预防弗氏志贺菌感染的功效。给志愿者服用含抗-弗氏志贺菌2a脂多糖(LPS)抗体的超高免疫球蛋白浓缩物及碳酸氢钠,或者仅服用碳酸氢钠作为对照,每天服三次共30g初乳乳清,连续7天。服用后第三天,使用103菌落单位的弗氏志贺菌2a菌株2457T侵染志愿者。凡服用超高免疫球蛋白浓缩物的志愿者无一人得病,而服用安慰剂的志愿者得病率为45%(p<0.05)。与安慰组对比,试验组排泄出致病菌的阶段变短,而且对弗氏志贺菌LPS的主动免疫反应频度降低、反应程度减弱。即口服超高免疫球蛋白浓缩物可预防志贺杆菌病。
4、隐孢子虫导致(Cryptosporidium parvum)的腹泻
80年代末期以来,又发现天然牛初乳或含有抗-隐孢子虫特异性抗体的免疫牛初乳在治疗HIV感染病人时具有良好效果,这种寄生虫可导致食物中毒、腹泻,特别是在免疫抑制病人体内肠道感染几率很大。已经有针对严重免疫妥协(AIDS)成人和儿童病人的有关临床试验,发现初乳抗体可改善其腹泻症状,减少粪便孢子数量。此外,研究发现:初乳生长因子可封闭结肠表面,防止感染的同时不会影响氨基酸和碳水化合物的吸收。因此,一些国外学者已经将牛初乳称之为“防治隐孢子虫感染的非官方处方药”。
美国旧金山医院胃肠病、肝病和临床营养部的Greenberg P.D.和Cello J.P.评估了牛初乳免疫球蛋白浓缩物对由隐孢子虫导致的腹泻的治疗效果和安全性。24例患严重腹泻和携带爱滋病毒的腹泻病人分成三组:1)仅受C.parvum感染病人(n=16);2)C.parvum和第二次机会性感染(n=4);3)未知感染源的爱滋病人自发性肠炎(n=3)或无法处理的非C.parvum机会性感染(n=1)。所有病人连续口服牛初乳免疫球蛋白浓缩物21天。第一组病人随机使用粉状或胶囊状牛初乳免疫球蛋白产品,而第二、三组病人仅服用粉状产品(每天摄入40g)。C.parvum感染病人食用粉状牛免疫球蛋白浓缩物后,其平均日排便量显著变化,21天治疗期间从起初1,158±114g减少至595±63g(p=0.04),若持续至1个月则为749±123g(p=0.03)。随后排便频率和体重发生变化,每天排便频率从开始6.6±0.6减少到治疗期的5.4±0.7(p=0.04),观察期为5.4±0.9(p=0.12),并在粪便微生物检测中发现被清除的C.parvum卵母细胞。治疗过程中未观察到严重副作用,说明病人对牛初乳免疫球蛋白具有很好耐受性。由此得出结论:口服粉状天然牛初乳免疫球蛋白制品对于治疗由C.parvum引起的严重腹泻有明显效果。
德国研究者也发现,采用牛初乳制品可减轻慢性腹泻HIV感染者的症状。29位HIV感染病人,每天口服10g天然牛初乳制品,结果有21位排便频率趋于正常,有5例隐孢子虫感染症状完全消失。
1993年,Shield等人在治疗一位4岁AIDS病人时,每天口服10g天然牛初乳免疫球蛋白制品,结果粪便隐孢子虫绝迹,腹泻症状改善。
Okhuysen等人(1998)使用含有抗-隐孢子虫抗体的免疫乳制品,试验其预防健康成人志愿者隐孢子虫感染性腹泻的功效。每天3次,每次10g免疫球蛋白制品,结果灌喂隐孢子虫侵染后腹泻减轻,粪便孢子数量减少。Stephan等人(1990)使用天然牛初乳Ig制品处理成年爱滋病患者,每天口服10g,结果也发现病人肠道炎症缓解,粪便中隐孢子虫消失。
Ungar等人(1990)对一位爱滋病患者直接通过十二指肠灌注免疫牛初乳制品,结果发现腹泻停止,粪便成型,其中隐孢子消失。Tzipori等人(1986,1987)分别评估了鼻管灌注和口服含有隐孢子虫抗体的免疫乳制品对隐孢子虫感染性腹泻的治疗效果,对象分别为一名3岁男孩和3位病人。结果前者呕吐和腹泻在第5天停止,第8天粪便中隐孢子虫卵消失;3位病人腹泻均终止。
5、艰难梭菌(Clostridium difficile)导致的腹泻
艰难梭菌或难辨梭菌(Clostridium difficile)导致食物中毒,天然牛初乳中曾发现含有该菌特异性抗体。1999年,M Warny等人测定了口服不同配方、形式的抗-难辨梭菌IgG浓缩物后,IgG分子通过人体(年龄均在35~69之间)胃肠道过程中其抗原结合能力的变化,证实在回肠液中能够回收的完整、活性IgG分子约占总摄入量50%(分布在29%~74%之间)。得出结论是:经口摄入的IgG经过胃肠道上部后仍可保留大量活性,它们完全可以在胃肠道内为人体提供免疫保护作用,防止该菌导致的食物中毒。
基于动物与人体实验结果——含有特异性抗-难辨(艰难)梭菌(C.difficile)抗体的免疫制品可用于临床上防治该菌导致的腹泻和结肠炎症,该制品已经在美国上市。
五、口服牛初乳具抗炎症特性 研究发现初乳对一些慢性炎症疾病有益。初乳中的α-肿瘤坏死因子(TNF-α)受体可与控制致发炎细胞素锁链的TNF-α结合,从而控制炎症症状。初乳中还含有白细胞介素-1ra (IL-1ra),为IL-1的受体蛋白,可钝化IL-1的致炎症活性。已经证明,乳铁蛋白可抑制致炎症细胞素的产生。PRP可作为一种氧化应激作用调节剂。
采用天然或免疫牛初乳处理幽门螺杆菌感染导致的胃炎或胃溃疡取得了良好效果,它是这类疾病的主要病因微生物。
Thomas等人(1993)报道,乳汁内存在幽门螺杆菌特异性抗体的冈比亚妇女,其喂哺婴儿感染幽门螺杆菌的几率大大降低。
对慢性胃炎病人和感染幽门螺杆菌的儿童进行的初步临床实验显示(Tarpila等人,1994;Oona等人,1997),采用含有抗-幽门螺杆菌抗体的Ig浓缩物,成人每天20g,儿童每天12g,连续服用3~4周后,成年人胃炎症状减轻,儿童幽门窦慢性炎症减弱,而且在大多数试验者胃粘膜上幽门螺杆菌定植数量下降。
Casswall等人(1998)采用免疫牛初乳处理婴幼儿腹泻(每天1g含有特异性抗体的制品,连续30天),发现对幽门窦局部细菌数量无显著影响或不能根除细菌定植。Opekun等人(1999)在临床研究中发现,采用免疫牛初乳Ig制品未能够治愈幽门螺杆菌感染导致胃炎的志愿者,或显著减少幽门窦细菌数量。这些研究强调若用于治疗幽门螺杆菌导致的胃炎/胃溃疡,特异性抗体数量至关重要。
六、口服牛初乳促进胃肠组织发育及其创伤愈合
口服牛初乳调节肠道菌群、促进生长发育与胃肠道损伤恢复的功能与其中生长因子有关。如小肠创伤鼠饮水添加10%(v/v)牛初乳,可阻止肠粘膜细胞绒毛缩短;牛初乳促进幼猪结肠生长,发育成熟的小肠及肠道的蠕动又会增加对氨基酸等成份的吸收。
目前研究集中于两种耐酸初乳生长因子——表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子(IGF-I),其刺激胃肠道粘膜生长和肠粘膜细胞酶分泌。有关牛初乳内转化生长因子(TGF)、神经生长因子(NGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的临床试验正在进行。
(一)、动物实验
1、胰岛素样生长因子(IGF)
牛初乳提高牛犊血液IGF-I浓度。延长初乳供应,其小肠绒毛尺寸增加,小肠表面积增大(增强营养吸收能力),这些形态变化主要在十二指肠。有报道新生牛犊吸收膳食[125I]IGF-I,喂饲初乳或含IGF-I饲料促进新生牛犊肠组织生长的机制之一是增加肠粘膜细胞IGF-I受体数量。近年趋于认为初乳生长因子吸收量有限,其主要作用是促进胃肠道组织的发育或功能的完善。口服IGF-I(750mg.L-1)显著促进牛犊(1~7d)上皮细胞增殖、增加肠上皮细胞的分裂速度。
摄入初乳刺激新生猪仔胃肠道组织发育。猪仔经口摄入的EGF在45min后有约80%存活于胃肠道,从而影响结肠发育。新生猪仔口服IGF-I和EGF-II(各2,000mg.L-1)可刺激肠道上皮细胞和腺管细胞增殖。猪仔口服人重组IGF-I(连续4d,剂量3.5mg.kg-1.d-1)强化营养素,电解质的吸收,空肠Na+等离子运输、吸收速率增加,D-葡萄糖、L-丙氨酸等营养素吸收增加。口服类似剂量的IGF-I浓缩物显著促进新生猪仔肠组织生长,小肠重量、蛋白质和DNA含量显著增加,空肠、回肠绒毛长度增加。猪仔饲喂IGF-I(IGF-I剂量200mg.kg-1.d-1)肠道蔗糖、麦芽糖酶分泌上调,回肠绒毛长度增加。
幼鼠喂饮IGF-I显著增加小肠乳糖酶、麦芽糖酶和蔗糖酶活力,促进了幼仔结肠发育、成熟 。初乳对小猎犬肠组织生长也具诱导作用。
2、表皮生长因子(EGF)
幼鼠吸吮含EGF初乳,30min后90%以上仍可在胃部保持完整分子结构和活性。吮乳幼鼠喂饮EGF后可刺激胃粘膜生长。EGF、富含乳源生长因子的乳清促进甲氨蝶呤(抗肿瘤药)诱发的鼠肠道粘膜损伤愈合过程。
断乳猪仔喂饮EGF(372mg.d-1),3d后空肠乳糖酶和蔗糖酶的活力可分别增强77%和97%;口服EGF(剂量138~263mg.kg-1.d-1)促进患轮状病毒感染性肠炎的猪仔的恢复,喂饲8d后,肠粘膜绒毛长度、乳糖酶活力增加。猪连续5d以0.5mg.kg-1.d-1剂量灌注EGF增加胃部创伤可伸张长度。喂饲初乳的猪崽其肠道细胞增殖和生长显著加速。
口服EGF有助于恢复切除空肠的兔子肠道内葡萄糖运输和根皮苷(phlorizin)结合特性,即促进肠道功能恢复。兔仔皮下注射EGF或者口服初乳(含有EGF)均能够增加小肠突起细胞数量(即粘膜屏障增强)、减少致病细菌在粘膜上的定植几率。
3、其它生长因子
经肠胰岛素(Insulin)促进胃肠道组织生长和成熟。例如,乳源胰岛素对猪仔(2~8d)胃肠道发育有影响,连续7d摄入高剂量胰岛素(16U.d-1)的猪仔其回肠粘膜重量,蛋白质、RNA和DNA含量,乳糖和麦芽糖酶活等指标均有提高。
在鼠动物实验中发现,口服NGF可刺激交感神经节的生长与发育。经口转化生长因子(TGF)与PDGF促进鼠胃肠组织创伤或溃疡的愈合。牛初乳清抑制结肠炎小鼠乙烷呼出数量、促进伤口愈合。动物胃肠道内创伤部位和部分切除肝脏内,TGF-b表达水平上调,说明其促进粘膜生长和组织创伤修复。小鼠接受吲哚美辛后小肠绒毛缩短、末端呈球状膨大,同时接受牛初乳组形态基本无异常,认为TGF-b发挥了关键作用。
在结肠炎动物模型中探索了口服EGF、PDGF、TGF-b或者IGF-I混合物制品的效果,结果令人鼓舞。
(二)、EGF诱导NEC病儿结肠组织形态正常化人体试验
连续灌输EGF导致坏死性结肠炎(NEC)病儿的结肠组织产生显著复原性效应,治疗前该病儿的结肠粘膜彻底呈溃烂状态,经7d治疗后粘膜几乎完全再生。正进行较大型的临床试验。初乳有助于防治渗透性结肠综合征和过敏性肠综合征,促进肠细胞系渗透性能恢复正常水平。此外正进行初乳灌肠剂治疗溃疡性结肠炎和直肠炎的临床试验。
七、口服牛初乳对胃肠道免受药物损伤的保护作用
牛初乳在处理因服用某些类型止痛片(诸如非甾类抗炎药物,NSAIDS)后导致的胃损伤方面特别有效。NSAIDS可有效止痛、治疗肌骨骼损伤和慢性关节炎,但大约2%的病人服药一年后导致胃肠道损伤(包括胃出血及胃粘膜损伤等)、造成胃肠道狭窄。初乳生长因子可消除胃、肠肿胀,预防服药诱发胃痛。
EGF在酸性胃液内降解成较小、低活性分子形式,仍可减轻NSAID引起的胃部创伤。
脱脂牛初乳降低已诱发结肠炎症的成人志愿者小肠的渗透性,减轻炎症。喷雾干燥脱脂牛初乳减少NSAIDS造成结肠渗透性增大的幅度,志愿者使用吲哚美辛(每天三次,每次50mg)导致结肠渗透性增加3倍,而同时服用初乳(125mL牛初乳)则无此症状。
EGF、TGF-α和TGF-β均可减轻NSAIDs导致的胃损伤,如服用NSAIDs的志愿者采用牛初乳乳清处理可减轻胃糜烂程度。脱脂牛初乳制品可降低摄入相当于临床剂量的药物——消炎痛或者茚甲新的志愿者的小肠渗透性,减轻肠道损伤程度。
Jeong W K 等人(2004年)让两组喂饲一定剂量双氯芬酸(diclofenac)的小白鼠分别给予液体牛初乳和低脂常乳,连续5d,另一对照组小白鼠只给予双氯芬。结果显示:双氯芬酸引起肠内上皮渗透性显著提高,肠细菌繁殖速度加快,肠绒毛受损伤,同时伴随肠黏膜蛋白质流失及细菌易位。给予牛初乳实验组小白鼠的肠渗透性得到改善,肠内蛋白质流失、肠内细菌繁殖、肠绒毛损伤及肠内细菌易位现象均得到抑制。而给予低脂常乳组则无此效应。
诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)之类的抗癌药也会引起肠内粘膜的损害、肠内细菌易位及肠内毒素血(症)。Kim J W等人(2004年)给两组小白鼠喂饲一定剂量5-FU,其中一组在喂5-FU前,连续给予牛初乳5d,服药后继续给予牛初乳4d。结果显示:5-FU引起肠内上皮渗透性显著增大,肠内细菌总数虽无变化但发生易位,血浆内毒素水平上升。而喂饲牛初乳组小白鼠肠渗透性显著降低,胃肠炎、肠细菌易位症状较轻,系统内毒素水平较低。
A J Fitzgerald等人(2003年)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导性肠炎小白鼠进行动物生理试验,从喂食DSS后开始采用管饲法以20与60mg/kg两种剂量给两组小白鼠喂饲牛初乳,7d后根据小白鼠体重减少量、排泄物粘度及血样排泄物状况来评价其疾病症状情况。结果显示:饲喂牛初乳后的小白鼠疾病活动指数降低,肠炎症状减轻。20mg/kg剂量组疾病活动指数下降11%,肠炎症状则下降60%;60mg/kg剂量组疾病活动指数下降34%,肠炎症状下降84%,充分证实牛初乳能够抑制小白鼠DDS诱导性肠炎、保护胃肠道。
八、口服牛初乳抑制人体上呼吸道感染
曾有报道推测牛初乳粉可能有助于抑制人体上呼吸道感染(URTI)。2003年,Grant D.等人采用双盲临床试验证实口服牛初乳可增强人体对URTI的抵抗作用。两组成年男性志愿者分别每天服用牛初乳浓缩蛋白CBC 60g与乳清蛋白WP60g, 连续服用8周,观察上呼吸道感染发生率及症状持续时间。URTI在体内潜伏期多在5d以上,所以在开始第1周的观察试验单独作为一个分析阶段。结果显示:在起初第1周内,服用CBC与服用WP的志愿者出现URTI症状比例无明显差异,但在随后的7周内,CBC组出现URTI症状的比例明显低于WP组出现URTI症状比例(分别为32%和48%,P=0.03,95%置信期间-30%~-2%)。症状持续时间则无明显差异。
牛初乳增强人体抵抗URTI能力的作用机理仍不十分清楚。然而,先前的一些研究指出sIgA与URTI的抑制作用之间的关系。2002年,有报道指出服用牛初乳两周后,体内sIgA浓度有所增加,这对于人体预防非血液传播的一些病毒性疾病,特别是呼吸道感染性疾病,是十分重要的。Grant D.等人研究中志愿者抵抗URTI能力的增强可能与服用牛初乳后体内sIgA水平提高有关。
九、牛初乳抗龋齿的功能性实验
1987年,Mikhalek等人首先通过鼠动物实验证实,含有特异性抗体的免疫乳制品可减缓突变链球菌(S.mutans)导致的小鼠龋齿的形成过程。
突变链球菌是形成龋齿的主要致病菌。几项研究证实,使用一种含有牛初乳抗体的漱口水可减少S.mutans在成年志愿者口腔内的定植。在试验组中,出现的S.mutans菌斑较少、较小,这表明抗体干扰了已有菌落的生长代谢。也有报道指出,Igs可抑制葡萄糖基转移酶分泌(影响吸附过程)。特异性抗体也可针对牙床疾病。含有特异性抗体的制品在体外实验中可有效抑制这些细菌在hydroxyapatithe上的吸附,强化唾液内的天然抗菌体系。
Filler等人(1991)对成年龋齿患者每天使用4g免疫乳乳清,14天后龋齿菌斑内突变链球菌(S.mutans)数量减少。Loimaranta等人(1999)对龋齿者每天用5% Ig溶液嗽口3次,3d后就发现龋齿菌斑内S.mutans数量减少、产酸能力降低(pH升高)。这些研究者曾经在体外实验中探索过含有S.mutans和S.sobrinus抗体的牛初乳具有抑制细菌酶产生粘稠多糖、形成龋齿斑的活力(Loimaranta等人,1997)。尽管迄今仅有少数几例关于超高免疫牛初乳内抗体抗龋齿的临床应用研究,但实验结果鼓励继续进行相关临床试验和新产品的研发工作。
十、 口服牛初乳对人体皮肤的影响 初乳中的乳铁蛋白为一种抗氧化剂,可调节TNF-α的表达,它有助于清除人体内致皮肤老化的自由基,从而抑制皮肤局部炎症。初乳中的生长因子,如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子和类胰岛素生长因子-1(IGF-1)可取代坏死组织、加速伤口愈合,从而确保健康的皮肤,如果体内缺少IGF-1,则伤口愈合会非常缓慢。随着年龄增大,体内生长因子会减少,因而皮肤会变薄,补充IGF-1可恢复皮肤的厚度。神经酰胺,为皮肤主要的脂类,是神经鞘磷脂(在初乳中含有,是一种生物脂)的代谢产物,对保持皮肤的持水性和屏障功能非常重要,若体内缺少神经酰胺,则会导致干皮和皮炎。神经鞘氨醇,也为神经鞘磷脂的代谢产物,在确保皮肤的屏障功能方面很重要(将细菌、真菌等病原菌阻挡在外),有时甚至可作抗菌剂使用。
Jonathan D.等人(2004)采用双盲测试研究了口服牛初乳对健康成年男性抗阻训练及未训练(UT)肢体组成结构的影响。在8周人体非支配力手臂(T)肘屈肌的抗阻训练期间,两组试验者(各17人)分别口服牛初乳BC 60g和乳清蛋白WP 60g。最后,分别测试两组上手臂肘屈肌最大随意等轴扭矩(MVC)与双二头曲肌最大反覆次数(IRM)的轴位磁共振图像。结果显示:与WP对照组对比,口服牛初乳的T组的环状关节面及交接面(CSA)明显增大,进一步测试表明是由于皮肤及皮下脂肪(SSF)CSA的增加。UT组的组织腔隙无任何变化。研究者认为:口服牛初乳的T组其皮下脂肪交接面增加可能是由于皮肤CSA增加而非脂肪的增加。
牛初乳含有高浓度的生长因子,例如表皮生长因子(EGF)及胰岛素生长因子(IGF),它们是皮肤生长、产生有丝分裂的调节剂,但牛初乳生长因子能否在成年人胃肠道被吸收及进入人体系统一直存在争论。目前,一般认为是由于牛初乳与肠内腔的相互作用激发的体液信号可间接刺激皮肤生长,牛初乳中有助于提高细胞有丝分裂活性的因子显然可刺激胃肠道相应部位的细胞。
K.Yoon.等(2002)研究了牛初乳及葡聚糖对角化细胞和人体皮肤培养的细胞素的影响作用。分别采用牛初乳组分及葡聚糖处理HaCa T细胞48h,牛初乳组分处理过的HaCa T细胞中TNF-omRNA有所提高,而葡聚糖处理则无变化。皮肤活组织样品采用牛初乳组分及葡聚糖分别处理12周,结果显示:采用牛初乳组分处理过的皮肤活组织中的抗-TNF-o、抗-IL-10 及抗-IL-6 抗体有所增加,表明牛初乳对人体皮肤提高防御能力有积极的影响。
十一、口服牛初乳对运动性能的影响
摄取牛初乳补剂的运动员在强度和速度训练过程中其血液IGF-I浓度增加。牛初乳FGF可增加肌细胞表面IGF-I受体的数量,从而扩增IGF-I对肌细胞的效应,使肌细胞分裂加快、肌肉重量增加。
口服含乳清组分的牛初乳补剂(9名运动员每天饮用25或125ml强化或未强化牛初乳补剂的饮料,3段为期8天的试验性训练)显著增加短跑、跳高运动员血清IGF-I浓度。
39名男性(18~35岁),每天摄入60g牛初乳或乳清蛋白粉,8周跑步训练后试验组较对照组跑得远(初乳组4662+251m,对照组4237+323m),做功多(初乳组150.7+17.1kJ,对照组124.2+18.9kJ)。即口服初乳缩短极限运动后恢复时间,提升爆发力。
每天口服60g牛初乳蛋白浓缩物补剂提高跳跃和划船项目运动成绩、加快踏车跑步过程的体力恢复。基于此,澳大利亚学者研究口服牛初乳补剂对于自行车运动员成绩的影响。42名自行车争先赛运动员随机分3组,在8周试验期后,初乳组完成特定运动量时间加快。
芬兰人证实,在极限训练中补充牛初乳改善年轻运动员的奔跑和跳跃成绩,使之易于从高强度训练过程中保存或恢复体力。10名年轻运动员(7女3男)每天400mL牛初乳乳清或安慰剂,服用12d,发现补充初乳组在第12d的最大吸氧量较之第11d无变化,而对照组减小7%;摄入初乳组反向跳跃平均飞行时间缩短、蹲跳时间增加。
在2001年底之前,所有关于口服牛初乳对运动或人体组成的影响的研究均选择普通运动员,故效果显著。对于杰出运动员显然更难以观察到这种效果,因为他们几乎均有着非同寻常的训练历程,其生理发展已经接近遗传极限。2002年开始有研究报道牛初乳对杰出运动员的运动状况的影响。
Hoffman等(2002)在双盲试验中,让优秀棒球运动员(17位女性、18位男性)连续口服牛初乳8周后测试短跑及立定跳远成绩,结果显示:口服牛初乳后队员的短跑及立定跳远成绩显著提高,对人体组成及耐力无明显影响。而Brinkworth等人(2002)让优秀女性划船运动员在训练期间口服牛初乳(对照组不服用牛初乳),未观察到口服牛初乳使运动成绩提高,但发现这些运动员在训练期间机体缓冲能力增强。虽然口服牛初乳对优秀运动员的影响机理尚不十分清楚,但一般认为,机体缓冲能力的改变一般与快收缩纤维(fast-twitch muscle fibers)中蛋白质粘着物的增加有关。已有研究显示口服牛初乳可刺激初生动物体内骨骼肌肉蛋白的合成。
十二、口服牛初乳增强骨髓移植手术病人抗感染能力
瑞典的Tollemar J等(1999)让骨髓移植(BMT)接受者使用含有牛抗-念珠菌抗体的漱口水,以减少机体带菌数、防止感染。白色念珠菌过度生长、发作对人的威胁很大,导致BMT接受者死亡率也很高。目前可行的局部抗真菌预防措施大部分无效,对已有的可吸收性系统药物的抗药性形成很快,需要全新的治疗手段。这些研究者于是探索了口服抗-念珠菌免疫乳来源的免疫球蛋白制品对BMT接受者的影响。首先,在19位病人中跟踪自然感染念珠菌移生情况,确定基本移生模式。半数病人在骨髓移植前即已经移生感染,近72%在一些部位已经有移生现象。那些在移植前唾液念珠菌浓度高(>100CFU/mL)的病人在BMT期间均发生移生。对2组病人口服抗体的效果进行了研究。对照组10名病人,其中原发的移生病人数量少;试验组10名病人,移生水平高(>100CFU/mL),每天三次使用10g制品。结果显示:多数病人(7/10)的念珠菌移生因此减少,其中一名病人完全呈阴性。移植期间口服抗体未发现任何副作用,进一步针对免疫妥协移植病人的研究正在进行之中。
十三、牛初乳抵抗食物过敏的初步实验
过敏是因人体对一种外源蛋白质(机体对其敏感)应答产生免疫球蛋白E(IgE)的结果。
初乳含有抗过敏抗体,有助于抑制IgE的表达、帮助人体脱敏。这一点具有重要临床意义。
澳大利亚Melbourne皇家儿童医院Collins等人(1991)发现,牛初乳、普通牛乳(包括巴氏消毒乳)含有一些人体致敏原的抗体,即存在抗或与黑麦草孢子、空气尘埃、曲霉和小麦蛋白存在交叉反应的抗体,在遗传性过敏疾病防治方面具有重要临床意义。
主要参考文献:
1、曹劲松编著,初乳功能性食品,中国轻工业出版社,2000
2、曹劲松、段海霞,口服牛初乳及其组分的保健功能,中国乳品工业,32(8):27-31,2004
3、曹劲松 王晓琴,牛初乳功能食品的开发现状和前景,食品科学,1999(5):14-17
4、郑惠娜、曹劲松,口服牛初乳生理效应的最新研究进展,中国乳品工业,33(2):29-32,2005
5、曹劲松、郭长红,母乳抗体酶的性质及其生理功能,生命的化学,25(2):161-163,2005
6、张艳杰,乳铁蛋白的功能特性及其在婴儿配方奶粉中的应用,中国乳品工业,33(2):33-36,2005
7、唐传核, 曹劲松,潘彬全等,乳铁蛋白最新研究进展──结构、特性及生产制备方法(Ⅰ) ,中国乳品工业,28(3):14-17,2000
8、唐传核,曹劲松,彭志英,乳铁蛋白最新研究进展——活性多肽以及生理功能(Ⅱ),中国乳品工业,28(5):44-47,2000
9、Mero A, et al. Effects of bovine colostrum supplementation on serum IGF-1, IgG, hormone, and saliva IgA during training. Journal of Applied Physiology. 83: 1144-1151. 1997
10、Bitzan MM, Gold BD, Philpott DJ, et al. Inhibition of Helicobacter pylori and Helicobactor mustelae binding to lipid receptors by bovine colostrum. The Journal of Infectious Diseases. 177: 955-961. 1998
11、Cenacchi T, Baggio C, and Palin E. Human tolerability of oral phosphatidylserine assessed through laboratory examinations. Clinical Trials Journal. 24. 1987
12、Wit JN. Nutritional and functional characteristics of whey proteins in food products. Journal of Dairy Science. 81:597-608. 1998
13、Nord J, Ma P, DiJohn D, Tzipori S, Tacket CO. Treatment with bovine hyperimmune colostrum cryptosporidial diarrhea in AIDS patients. AIDS. 4:581-584. 1990
14、Pakkanen R, Aalto J. Review paper: Growth factors and antimicrobial factors of bovine colostrum. International Dairy Journal. 7:285-297. 1997
15、Skottner A, Arrhenius-Nyberg V, Kanje M, Fryklund L. Anabolic and tissue repair functions of recombinant insulin-like growth factor I. Acta Pediatric Scand. 367:63-66. 1990
16、Boesman-Finkelstein M. and Finkelstein R. Passive oral immunisation of children. Lancet. 2(8675):1336. 1989
17、Bogstedt AK, Johansen K, Hatta H, et al. Passive immunity against diarrhoea. Acta Paediatr. 85:125-128. 1996
18、Casswall T, Sarker S, Albert M, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection in infants in rural Bangladesh with oral immunoglobulins from hyperimmune bovine colostrum. Ailment Pharmacol Therapies 12:563-568. 1998
19、Davidson G, Whyte P, Daniels E, et al. Passive immunisation of children with bovine colostrum containing antibodies to human rotavirus. Lancet. 2(8665):709-12. 1989
20、Dichtelmuller W, Lissner R. Antibodies from colostrum in oral immunotherapy. Journal of Clinical Biochemistry 28:19-23. 1990
21、Ebina T, Umezu K, Ohyama S, et al. (1983) Prevention of rotavirus infection by cow colostrum containing antibody against human rotavirus. Lancet. 2(8357):1029-30.
22、Ritchie D, Becker E. Update on the management of intestinal cryptosporidiosis in AIDS. The Annals of Pharmacotherapy. 28:767-778. 1994
23、Rump JA, Arndt R, Arnold A, et al. Treatment of diarrhoea in human immunodeficiency virus-infected patients with immunoglobulins from bovine colostrum. Clinical Investigator. 70:588-594. 1992
24、Sarker S, Casswall T, Mahalanabis M, et al. Successful treatment of rotavirus diarrhea in children with immunoglobulin from immunized bovine colostrum. Pediatric Journal of Infectious Disease. 17:1149-54. 1998
25、Tacket CO, Binion SB, Bostwick E, Losonsky G, Roy MJ, Edelman R. Efficacy of bovine milk immunoglobulin concentrate in preventing illness after Shigella flexneri challenge. Am. J. Trop. Med. Hyg. 47:276-283, 1992.
26、Ungar BLP, Ward DJ, Fayer R, Quinn CA. Cessation of Cryptosporidium-associated diarrhea in an acquired immunodeficiency syndrome patient after treatment with hyperimmune bovine colostrum. Gastroenterology . 98:486-489. 1990
27、Vorland L, Ulvatne H, Andersen J, et al. Antibacterial effects of lactoferricin B. Scandinavian Journal of Infected Disease 31:179-184. 1999
|