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闭经的诊断和治疗北京协和医院妇产科 郁琦 闭经的病因和诊断 闭经的原因很多。闭经是一复杂的病理生理性疾病的临床症状表现，原因在于基因、染色体、下丘脑、垂体、卵巢和子宫各个水平的问题。问诊与体格检查同样重要，了解发生异常的范围 ，提供明确的诊断和治疗计划。 首先，要详问病史，包括病人的饮食习惯、锻炼水平和主要症状，如溢乳和潮热。应行彻底的体格检查，尤为注意第二性征是否缺乏，有无多毛和生殖道的异常。首先应取血检查血清绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）、促甲状腺急速激素（thyrotropic stimulating hormone, TSH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteotropic hormone, LH）、雌二醇（Estrodial, E2）和泌乳素（prolactin, PRL）水平是合理的。hCG用于除外妊娠相关的闭经，TSH除外由于甲状腺功能紊乱而继发的闭经。但应注意的是，进行激素检查应在停用各种激素或含激素的药物1~3个月之后方能进行。闭经的鉴别诊断需要采用实验性治疗，区分是生殖内分泌轴的哪一个级别出了问题。 首先采用单纯孕激素撤退治疗（黄体酮20mg每日肌肉注射一次，连用3天～5天），如果能够有出血，则说明闭经是由于生殖内分泌轴功能失调造成，体内有一定雌激素水平，没有定期的孕激素作用，也就是没有排卵，如多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）等；如果2周以后还没有撤退出血，则再进行一次大剂量的雌激素、孕激素人工周期治疗（使用补佳乐2mg或倍美力1.25mg连服21～28天，最后3天行黄体酮20mg每日肌肉注射一次）观察有无撤退出血，如果仍没有撤退出血，则说明生殖道不畅通，可能存在子宫、宫颈和阴道闭锁造成的闭经；如果人工周期有撤退出血，单纯黄体酮无撤退出血，则看FSH、LH和E2的情况，若FSH和LH高，E2低，则说明问题出在卵巢本身，为卵巢早衰（premature ovarian failure, POF），若FSH和LH低，E2也低，则说明问题出在垂体或下丘脑，为垂体下丘脑性闭经；进一步地，可以进行垂体兴奋试验，给予患者垂体促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH），如果FSH、LH和E2能够被刺激起来，说明问题出在下丘脑，反之则是垂体问题。 1、下丘脑 （1） 下丘脑功能性闭经 下丘脑性闭经是继发于GnRH脉冲式分泌缺陷而致性腺机能减退并且不排卵状态。大约占继发闭经的15％，是原发闭经的一较罕见的原因。这些病人的特点： ①促性腺激素水平低或低－正常 ②泌乳素水平正常 ③垂体影像正常 ④孕激素撤血失败 ⑤病人中，低体重和精神紧张比率高 ⑥在明显闭经前有月经紊乱病史 ⑦大部分有长期下丘脑功能紊乱 下丘脑性闭经者有升高的皮质醇。在灵长类动物上的研究表明促肾上腺皮质激素释放激素在紧张时，抑制促性腺激素的分泌，同时促使皮质醇的释放。Berga 等人分析了10名患有功能性下丘脑性闭经病人的垂体前叶的一些激素昼夜分泌的方式。24小时皮质醇有17％的增高，而泌乳素和T3，T4水平显著减少。并且发现在GnRH的基因水平和FSH及LH的b亚单位均没有异常。 （2） 体重下降和厌食性闭经 临床上，存在多种表现形式，可从一次突然饮食紊乱而致一次停经到由于衰弱厌食而致长期闭经。神经性厌食常发生在围青春期的妇女，这些妇女往往有一定的心理问题，想表现吸引人的和成功的外表。心理学对此解释为此类病人不能对付初步形成的性特征并且有着家庭压力。通常对身体形象抱有误解的否定态度。 厌食的特点为体重下降25％(或体重低于年龄和身高的15％)，伴有闭经。病人可能具有下列一些或全部特点：心动过缓，便秘，柔毛(lanugo)，运动狂（exercise fanaticism），高胡萝卜素血症（hypercarotenemia）和尿崩症（diabetes insipidus）。通常遇见这些病人的医生注意闭经的主诉而不注意与体重联系起来。Burgeoning 厌食的诊断是重要的，因为这不是一良性病症，其死亡率在5－15％。 大约50％的病人有贪食倾向。贪食后，又开始倾泻通过戒食，自己诱导呕吐，或使用泻药。现在显示，在年轻妇女中贪食倾向日趋流行。 厌食的临床症状表现在下丘脑功能的衰退，体现在食欲，激素分泌，水代谢，体温，睡眠和自身平衡的紊乱。在这些病人中，促性腺激素水平低，而泌乳素，TSH，和甲状腺素水平正常。皮质醇和生成长激素升高。有趣的是T3下降而反向T3升高。这反常现象解释这些病人表现甲状腺功能低下样症状如便秘，不耐冷，心动过缓，低血压，粗糙的皮肤和代谢率降低。这显示甲状腺素成分代偿性的向反向T3转换来帮助对抗严重的营养不良。 （3） 运动诱发闭经 由于从事体力活动的现代妇女数量的增加，有月经紊乱和闭经的症状也很容易出现。这体现另一种下丘脑性抑制的疾病。有66％的赛跑运动员有不排卵或黄体期短。在青春期前开始锻炼的人，初潮可延迟3年。 影响这种疾病的两种因素是运动本身的强度和身体脂肪水平的危机。 ①身体脂肪水平。正常周期的月经需要体重的保持，因此身体的脂肪水平应在一定水平上。月经初潮需要身体内17％的脂肪，而维持正常周期需要身体22％的脂肪。应该指出由于脂肪组织转换为肌肉组织而体重没有明显变换时，身体的脂肪已经发生了变化。另外，身体脂肪的作用，紧张和长期艰苦训练能量的消耗也各自独立的影响月经的功能。 ②激烈的运动明显影响妇女的内分泌环境。促性腺激素下降，但泌乳素，生长激素，睾酮，ACTH，肾上腺的类固醇激素和内啡肽（endorphins）是升高的。由于闭经，女性运动员经常有低雌激素状态，因此，骨骼疾病的危险性增加。Drinkwater等人指出与正常月经的人比较，在闭经赛跑运动员中，其脊椎骨的骨密度有着显著降低。 （4） Kallmann’s综合征 在1944年由Kallmann所描述的罕见情况，为低促性腺激素性性腺机能低下伴随嗅觉功能丧失或低下（Kallmann’s综合征）。也可伴随其他一些症状如色盲，神经性耳聋，智力发育迟缓等。此病症是由于GnRH神经元和嗅觉神经元及它们从胚胎的发源地嗅基板到下丘脑终止的神经的异常。 2、垂体疾病 （1） 垂体低促性腺激素性闭经 临床表现除闭经外，主要为促性腺激素缺乏的症状，卵巢内有始基卵泡和初级卵泡，性器官与性征不发育，血LH、FSH及E2水平低下。 （2） 高泌乳血症 大多数病人是由于垂体瘤所至的泌乳素的分泌。其中1/3的继发闭经是由于垂体瘤造成。其特点为闭经，溢乳，如果瘤体大，压迫视交叉时，出现视野缺损。多巴胺是泌乳素的主要抑制因子。它是通过上升的泌乳素经过一短反馈的刺激释放的。多巴胺通过内源性β内啡肽的刺激来抑制GnRH脉冲式分泌。 （3） 甲状腺功能性疾病 甲状腺功能的紊乱可导致月经不规律。随着正常甲状腺功能的恢复，正常的月经周期也随着恢复。Graves’疾病是最常见的甲状腺毒症的病因，女性的发病率是男性的7倍。甲状腺毒症妇女的月经间期可长可短，在严重的病人，会出现闭经。现在已知甲状腺素可升高SHBG水平， 但不知甲状腺素是否对卵巢、垂体、下丘脑和肝脏有影响。这些病人的体重下降，焦虑会单一对下丘脑产生抑制。虽然闭经，但仍可能有排卵。因此，这些病人在治疗前尤其放射碘治疗前首先应该排除妊娠。 （4） 席汉氏综合征 因Sheehan首先描述此征而命名，是由于产后大出血与休克导致垂体功能低下的典型的垂体性闭经（席汉氏综合征）。垂体功能低下可累及性腺、甲状腺、肾上腺等靶腺的功能，导致促性腺激素、促肾上腺激素、促甲状腺激素和泌乳素分泌减少，偶见生长激素低落。 ①席汉综合征的临床表现主要依据其累及的腺体。若累及性腺可导致促性腺激素分泌不足，临床表现为无卵泡发育、雌激素低落、闭经、乳房与生殖器萎缩等；若累及肾上腺可出现促肾上腺皮质激素分泌不足的症状，如：全身虚弱无力、生活无力自理、免疫力低下、食欲差、浮肿、消瘦、无性欲等。若累及甲状腺则表现为促甲状腺激素分泌不足，如：畏寒、面色苍白、皮肤粗糙、毛发脱落、表情淡漠迟钝、心率慢等；泌乳素不足则表现为产后乳汁少或缺乏；生长激素不足则易发生低血糖等。 ②根据疾病累及的腺体给予相应的治疗。若有明确的产后出血史与典型的症状体征诊断并不困难，重要的是要评估疾病累及的腺体及其严重性，因此需检测性腺激素（LH、FSH、PRL、E2、T）、甲状腺激素（TSH、T3、T4）和肾上腺激素（皮质醇，17羟孕酮）等，必要时需检查血常规、空腹血糖与糖耐量试验、心电图以及促性腺激素兴奋试验等。根据患者的具体情况给予相应的治疗。若肾上腺激素低下，则需补充肾上腺皮质激素，甲状腺功能低下需补充甲状腺激素，若性腺功能低下闭经的患者，如不需要生育，则应行性激素替代治疗，如要求生育者一般应用促性腺激素诱导排卵。预防产后大出血或发生产后大出血时立即输血是预防希恩席汉综合征的根本措施。 （5） 药物引起闭经 服用抗精神病药物可出现闭经泌乳，如氯丙嗪、奋乃静等；长期服用避孕药，停药后出现闭经；长期服用如棉酚、雷公藤等亦可引起闭经。当年轻患者生殖功能旺盛时，停药后能自然恢复。年龄40岁以上近绝经过渡期时，停药后可能不能自然恢复。如早绝经时应予治疗，不能恢复者为预防绝经后并发症应予性激素替代治疗 3、卵巢 卵巢早衰是在40岁以前，伴随持续的促性腺激水平升高的闭经（卵巢早衰）。其发生率大约1％。卵巢的状态与正常绝经后的相似。卵巢皮质萎缩而髓质增生。 （1） 卵巢早衰与激素的关系。 通过低雌激素和高促性腺激素状态即可确诊。上升的FSH与卵巢衰竭有一定程度上的联系，不论衰竭是自然的，人工诱导的或病理性早衰，可认为病人没有生育能力，有报道约2％～3％的患者可能短期或长期恢复排卵。 然而，某些有上升FSH病人并不意味卵巢衰竭，如分泌促性腺激素的垂体肿瘤和围绝经期状态(perimenopausal)等。在后者，通常为月经周期停止前，FSH就有显著上升。在这期间，仍存在一些具有的抵抗性的卵泡，它能抵抗内源性激素刺激而不成熟。这些卵泡内的颗粒细胞产生抑制素减少，FSH的抑制被解除，因此FSH水平升高。 （2） 卵巢早衰的病因 包括以下几个方面： ①自身免疫：有许多文献支持这一观点。由自身免疫疾病影响的卵巢有组织学的认定，组织学认为卵巢有正常的始基卵泡，但其颗粒细胞和卵泡膜细胞有淋巴细胞和浆细胞侵润。自身免疫性疾病常与卵巢早衰并存。Belvisi 等人指出，28个卵巢早衰者有18个病人(40%)肯定存在至少一种特异器官的自身抗体，而对照组仅有1％，抗甲状腺抗体最常见(20%)。与卵巢早衰关联的多腺体综合征(The polyglandular syndromes)包括甲状旁腺功能低下，肾上腺功能不足，甲状腺炎。自身免疫性卵巢炎也与卵巢早衰有着联系。卵巢早衰者15％有着肾上腺功能衰竭，所以定期评估肾上腺功能是必要的。 ② 卵巢不敏感综合征：尽管卵巢内有卵泡存在，但也存在闭经和促性腺激素水平升高。病理学显示卵巢皮质厚并且纤维化，另存在许多始基卵泡和少量初级卵泡。大部分始基卵泡没有发育的迹象。目前，考虑是卵泡的促性腺激素受体的缺乏或由于涉及FSH受体与有活性的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）结合障碍而致受体后信号缺失。伴有卵巢早衰的SLE和重症肌无力的病人，血中各自存在FSH与其受体结合的抑制物和FSH受体的自身抗体。必须有足够的卵巢组织进行活检才能确诊此疾病。因为此疾病很少见并且对大剂量外源性刺激物反应率很低，所以，行侵害性的诊断不可取，经阴道超声检查其卵泡是可以考虑的。 ③ X染色体的部分缺失：Krauss等人在1987年曾报道一家庭4姐妹有Xq缺失，其中3个人出现卵巢早衰，另一人在其31岁出现月经不规则。 ④ 医源性：由于放射治疗和化学治疗引起。 ⑤ 感染：任何感染均可损伤卵巢，如生殖系统结核或继发于流行性腮腺炎的卵巢炎。 ⑥ 特发性：有些病人有家族史，说明有遗传学倾向。 4、性腺发育不全 由于胚胎时期卵巢发育异常而致卵巢没有其功能，称性腺发育不全(Gonadal dysgenesis)，这些病人主要是存在染色体数量的异常，性腺发育异常可致原发性闭经或卵巢早衰。大约35％的原发性闭经病人由于不正常的发育，性腺为条索样，50％的病人患Turner’s综合征(X单体)。这些病人有着明显的特征：身材低矮，无第二性征发育，肘外翻，眼距宽，后发际低，黑痣，第4掌及第4趾骨短。她们的卵泡通常在青春期前就耗竭了，但有3％的病人(X单体)存有足够的卵子，有着短期正常的性腺功能。而在X/XX嵌合体病人，12％有短期正常的卵巢功能。 5、多囊卵巢综合征 病因比较复杂，目前认为是高雄激素和/或高胰岛素引起卵巢分泌功能异常。目前的诊断标准采用2003年欧洲生殖医学年会的共识，即除外其他原因引起的高雄激素血症后，下列3项中的2项符合即可诊断： （1）临床表现为稀发排卵或无排卵，闭经； （2）临床和实验室的高雄激素血症如多毛、肥胖、痤疮等临床表现和/或实验室检查有雄激素水平升高； （3）B超声可显示双侧卵巢各有多个小卵泡，每侧最大切面>8-10个，或出现典型的“项链征”。 6、生殖道 （1） 单纯生殖道畸形：严重的问题如处女膜闭锁、阴道和子宫横隔。因为经血不能排出，临床上有周期性腹痛，妇科检查可触及压痛性包块。手术治疗是唯一方法。 （2） 苗勒氏管发育不全(the Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome)：先天发育异常导致无阴道或阴道发育不全。病人可有始基子宫，具有正常功能的卵巢并能产生正常的类固醇激素。病人的核型为女性，放射学检查提示大约1/3的病人有泌尿系统畸形和12％的骨骼系统畸形，通常是脊椎骨。 （3） 完全性雄激素不敏感或睾丸女性化：其特点为女性特征，男性核型。对雄激素先天不敏感，为X染色体上雄激素受体基因缺陷造成。因为不缺乏苗勒氏抑制因子，因此没有子宫和输卵管。睾丸通常下降腹股沟环内，阴道下1/3是存在的。有乳房发育，原发闭经，阴毛和腋毛缺乏或稀少，阴道较短，子宫和宫颈缺失。病人有升高的促性腺激素，尤其LH，中度升高的睾酮，雌二醇水平较高。没有精子的产生，因此不能妊娠。 （4） Asherman’s综合征：由于宫腔粘连而致子宫腔部分或全部梗阻（Asherman’s综合征）。可表现为月经不规则、月经过少或闭经和不育，通常是医源性的，由于过度的刮宫引起基底层裸露。另外，也可能与感染有关，可由于产后子宫内膜炎，生殖系统结核，或宫内环所至。用雌孕激素后没有撤血，或通过子宫输卵管造影或宫腔镜检查。 闭经的治疗 1、下丘脑－垂体功能性闭经 有生育要求者应用外源性促性腺激素能使卵泡发育排卵，无生育要求者行性激素替代疗法。对经垂体兴奋试验确诊的下丘脑功能性闭经可采用静脉给予外源性脉冲式的GnRH。克罗米酚是没有效的。无论是这种药物或激素替代治疗，均没有显示自然GnRH脉冲的恢复。 2、体重下降和厌食性闭经 随着体重增加，代谢紊乱和下丘脑功能恢复正常。尽管恢复，但仍有30％的病人仍然闭经。在体重低于理想的15％时，GnRH的正常反应即能恢复，这先于月经的恢复。对GnRH脉冲分泌的抑制原因可能在于内源性的阿片样物质(opioids)，而使用纳曲酮(naltrexone) 可恢复由于体重下降而致闭经的病人的月经。神经肽Y(Neuropeptide Y)是食物摄入与GnRH分泌之间的联系物质。神经分泌的这种肽在下丘脑的弓状核内。它的释放刺激进食行为并抑制GnRH脉冲发生来抑制促性腺激素的分泌。在饥饿的反应中，神经肽Y是升高的。 首先应该进行交谈，对疾病的性质及病人的饮食与此疾病的联系作以详细解释，刺激疾病的恢复。然而，当病人的厌食或贪食的想法和习惯牢固形成后，进展会很慢或没有效果。这只能看心理医生了，抗抑郁药，如选择性五羟色胺重吸收抑制剂（SSRI）治疗有一定效果，但可能需较大剂量。对严重的和难以治疗的病人应该住院治疗。 另外，对厌食者提供雌激素替代治疗是必要的，尤其是对不经常运动者，因为其低性激素和高皮质醇状态。 3、运动诱发的闭经 适当减轻运动负荷，放松精神，重新调整自己的生活方式。 4、Kallmann’s综合征 因其特点为低促性腺激素和低性激素。治疗上，有生育要求者用脉冲式GnRH和外源性促性腺激素，均可起到一定疗效。而对于无生育要求者，可采用雌激素替代治疗。 5、高泌乳血症性闭经 凡由于垂体瘤引起的高泌乳素血症者，应该首先考虑用多巴胺激动剂治疗。大约80％的病人用多巴胺激动剂治疗（如溴隐亭）后，可恢复排卵和获得妊娠。垂体瘤为大腺瘤(macroadenomas)，并溢乳症状严重者，也应该先用溴隐亭，因其可以减小肿瘤的体积；微腺瘤同时泌乳症状严重者，也需要用溴隐亭治疗，以减轻或完全纠正症状，减少生活和工作中的不便。高泌乳素血症不排卵者，如果性激素水平不低(用孕激素后可有撤血，通常E2大于40pg/ml)，则可定期用孕激素来调整月经，以防子宫内膜增生。对于高泌乳血症伴有性腺功能低下者，应该采用雌激素替代治疗，以预防骨质疏松和心血管系统疾病。 需要注意的是垂体无功能肿瘤也可以引起高泌乳素血症，这是因为虽然垂体瘤本身并不产生泌乳素但可以压迫垂体和下丘脑之间的连接处，使得下丘脑分泌的垂体泌乳素抑制因子（如多巴胺）不能到达垂体，垂体泌乳素分泌细胞失去控制而分泌大量泌乳素。这种情况的特点是垂体瘤较大而泌乳素相对来说不太高，用溴隐亭也可以使泌乳素水平下降，但肿瘤体积不缩小。对这种情况应采用手术治疗，分泌泌乳素的肿瘤，无论大小，都无需手术，使用溴隐亭即可有效治疗。 6、甲状腺机能紊乱性闭经 甲状腺机能亢进的月经不调很容易治疗。通常采用抗甲状腺药物 (如他巴唑methimazole) 使其甲状腺功能恢复正常后，再可接受放射碘治疗。治疗中必须严密监护以防甲状腺功能低下。甲状腺功能低下者也存在月经不调，其1/3者伴随高泌乳血征症。大约1％的继发闭经病人是由于甲状腺功能低下，然而45％的病人出现月经过多，其原因是由于不排卵而致功能性子宫出血，这些病人可用甲状腺素替代治疗。 7、席汉氏综合征性闭经 治疗同下丘脑－垂体功能性闭经，但要注意的是，本病往往存在甲状腺和肾上腺功能的低下，需同时予以检查并治疗。 8、卵巢早衰的治疗 卵巢早衰的主要特点是卵巢功能丧失，即生殖功能和内分泌功能。 （1）对没有生育要求者，应该首先考虑雌激素替代治疗。雌激素产生的降低可直接或间接影响多器官，短期症状为血管舒缩症状如，潮热，失眠，烦躁，头晕，头痛，心慌等，长期影响则为骨质疏松及心血管系统疾病，甚至与老年痴呆有关。另存在泌尿生殖道萎缩问题。雌激素替代治疗中和治疗后，均有偶发妊娠的报道。其原因目前考虑，外源性雌激素能够诱导残存卵泡内的FSH受体。动物试验显示，雌激素影响颗粒细胞上的FSH受体和LH受体，其结果是肯定的。雌激素对卵泡的影响另一种解释为，雌激素能降低内源性促性腺激素水平，并在停止治疗后，促性腺激素反弹可激发卵泡的发育和成熟。 （2）对有生育要求者，最成功的治疗方法应该是卵子捐献和辅助生殖。 9、性腺发育不全性闭经 对没有生育要求者，应该采用激素替代治疗。而对有生育要求者，应该采用捐赠卵子和辅助生殖技术。对含有Y染色体的病人，应该切除性腺，因为睾丸的成分可致恶性肿瘤的发生。 10、多囊卵巢综合症 较为复杂，争议颇多。总的来说减重是所有治疗方法的基础，对无生育要求者可定期用黄体酮撤退；黄体酮撤退阴性者说明雌激素较低，此类患者理想的治疗药物为克龄蒙，即既可增加雌激素，又可抑制雄激素；高雄激素伴面部痤疮者可用达英-35治疗；高胰岛素患者可用二甲双胍等治疗；对有生育要求者应采用各种促排卵方法进行治疗。 11、生殖道异常性闭经 （1）对单纯处女膜闭锁，阴道横隔者，应该行手术治疗。 （2）对苗勒氏管发育不全者，应该阴道成型术。 （3）对完全睾丸不敏感综合征者，应注意是睾丸恶变的可能，目前建议10岁后行性腺切除，再行激素替代。 （4）对Asherman’s综合征者，可直接用宫腔镜切除其粘连，再用大剂量雌激素促进子宫内膜生长。另外，小儿用foley导管或IUD可放置在术后宫腔以防止粘连的再形成。重复治疗可恢复月经，75％的病人可恢复生育能力。 |
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2007-10-11 08:13:09 |
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提问者对回答的评价(星)： |
- ·有备孕不成功的吗？好着急呀！
- ·做妇科体检需要注意什么？
- ·子宫内膜薄能做试管儿吗