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问答历史
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弓形虫病(toxoplasmosis)是由于戈弟弓形虫引起的一种人畜共患的疾病,广泛分布于世界各地。人患弓形虫病,可以侵犯多种脏器,其临床表现常因侵犯脏器不同而异本病几乎牵连临床各个学科,对人类危害性最大的是先天性弓形虫病。
当孕妇感染急性弓形虫病时,不论有无临床表现,弓形虫均可通过胎盘传给胎儿,直接影响胎儿的发育,致畸严重,甚至死亡。也可使孕妇流产、死产、早产或增加妊娠并发症。是围产期医学中的一个重要的寄生原虫病,所以说弓形虫病与优生有极为密切的关系。
(一)病原学与发病机理的研究
戈弟弓形虫toxoplasma gondii)是一种球虫,它的生活史中可出现5种形态,即滋养体包囊、裂殖体、配子子体和卵囊。因其滋养体呈弓形而得名。
自50年代起,即有不少学者从抗弓形虫抗体(以下简称抗体)阳性,而无临床表现的妇女血液中分离出弓形虫,此后陆续有从早孕刮宫材料、流产标本、子宫组织及胎盘中分离出弓形虫的报道。如Langer等(1953~1967)曾检测70例有习惯性流产、早产、不明原因死产等,不良妊娠结局的妇女的月经血、乳汁、恶露、胎盘、羊水、羊膜以及胚胎等标本中,分离弓形虫阳性率为33%;Desmonts等(1972)自抗体阳性高效价的202名孕妇胎盘中分离出27株弓形虫,在分离阳性者中,有25例孕妇是在孕期感染弓形虫的,有2例感染期不明,或在妊娠前感染;Desmonts和Couvreur(1974)报道378例血清抗体效价高的妇女,其中一组195例在孕前受染,出生婴儿全部正常;另一组183例在孕期受染,生下流产、死胎和先天性弓形虫病婴儿共127例,以上说明绝大多数孕期受染,始能传给胎儿。弓形虫并不经常存在于胎盘中,但是一旦侵入胎盘,则95%的胎儿不能幸免。近年来国内从先天性畸形儿体内屡有分离出弓形虫的报道,如曹维霁等(1986)从一单头脑积水连体畸胎脑脊液中、张蔚等(1987)自畸形死胎的脑、肝、肺组织中,以及卢慎(1987)在4例先天性脑积水患儿脑脊液中,均分离出或找到弓形虫。又如徐克继等(1990)在研究弱智儿童与弓形虫关系时,其中一例肝穿刺,动物接种也分离出弓形虫。
关于弓形虫感染与不良妊娠结局的关系,国外报道较多,意见基本一致。如Jirovec等(1956~1960)报道有死胎、死产或畸形、缺陷、智力低下等产科病史妇女抗体阳性率为65%~86%,比无上述病史的产妇抗体阳性率10%~15%高数倍;Fuchs等(1963~1964)指出在捷克有早产或死产史的妇女抗体阳性率,比正常产史妇女抗体阳性率高3.6~6.6倍。
关于抗体阳性的孕妇畸形儿发生率,比抗体阴性者的发生率明显较高的报道有:徐晓云等(1987)检测四川成都400例孕妇,示弓形虫感染和未感染孕妇的先天性畸形儿发生率分别为8.0%和0.8%,前者比后者高10倍。赵树馨等(1989)检测北京地区早孕妇女1297例,阳性者163例。追踪观察,抗体阳性者脑积水发生率为2.5%,是阴性体阳性者的各种畸形儿发生率为4.9%,比阴性者的1.66%高2.7倍;作者还分析了IgM阳性的早孕妇女的畸形儿发生率为10.34%,比IgG阳性者的畸形儿发生率1.9%高5.4倍,提示急性感染(IgM阳性)致畸机会明显较多。以上几组有很强的联系,提示弓形虫感染是造成不良妊娠结局的病因之一。但必须说明,弓形虫并不是这些不良妊娠结局的唯一病原体,如风疹病毒、巨细胞包涵体病毒、腮腺炎病毒等也为较常见的胚胎病理、病原的微生物,此外遗传因素、放射因素、化学药品等均可损害胎儿,应注意鉴别。
关于流产与弓形虫病的关系,多认为弓形虫病虽然是自然流产原因之一,但不是主要因素,也不是习惯性流产的常见原因。
综上多方面的论述,均证实弓形虫感染孕妇,可以引起先天性疾病,其危害严重,明显影响优生。
(二)流行病学
本病流行于世界各地。国外自50年代起即对本病已有较多、较深的认识,国内自80年代起,对其感染率也展开较广泛的调查研究,与此同时对其诊断方法的研究,也有了明显的进展。据目前所知,本病在我国分布很广,全国各省、市、自治区均有弓形虫感染的报道,正常群的平均感染率在4%~9%左右。病人的发现也陆续增多,到目前为止,全国报道百余例病人中,自1964年发现第一例起,至1990年上半年止,经历了25年的历程仅报道70余例,而在1990年9月由中华医学杂志编委会召开的弓形虫病防治研究专题座谈会上,新报道的病例就有70余例。总之弓形虫病在我国并罕见,只不过因为过去临床医生对本病认识不足,而造成病人误诊、漏诊。致使产生弓形虫病在我国是个很少见病的错觉。
几乎所有的哺乳动物和一些鸟类,均可有弓形虫的寄生,并在它们之间相互传播,形成自然界内的循环。它们是人类的传染源,其中猫和猫科动物,在传播本病中最为主要,因为它是弓形虫的终宿主,有性生殖在其肠道上皮内完成,常有大量感染性卵囊随猫粪排出污染外界环境。如人手、食具、食物或水被卵囊污染,人因误食卵囊,即可经口受染。人和其他哺乳动物和鸟类是本虫的中间宿主(猫同时也是中间宿主),只有无性生殖,在他们的脏器和组织内,仅有本虫的滋养体和包囊。家畜如猪、羊等的肌肉内因含有包囊,故人食用未煮熟的肉时,也可经口受染。此外如与猫、狗等动物密切接触,手、脸被舐也可被染,因为在它们的痰和唾液中可检出弓形虫。以上均为后天获得性感染。
人类作为传染源,主要是当孕妇感染急性弓形虫病时有虫血症,弓形虫可通过胎盘垂直感染胎儿,或由于被弓形虫污染的羊水,进入胎儿的胃肠道,而引起宫内感染,造成先天性弓形虫病。人类为传染源,也可通过输血或器官移植等传染(图13-2)。
图13-2 弓形虫生活史
孕妇弓形虫感染率各地颇不相同,其感染的多寡,与该地区居民弓形虫感染的危险程度有关。如在欧美人群弓形虫感染率高的国家,孕妇感染率也高,在60年代与70年代初,法国巴黎孕妇感染率约占调查孕妇的84%,美国为25%~38%,苏联为24.5%,英国伦敦为22%。各国婴儿发病率也不相同,如澳大利亚为6‰~7‰、法国为5‰、联邦德国为2‰、墨西哥为1.83‰、美国为0.23‰、瑞典为0.2‰。
近年来,在我国关于孕妇的弓形虫感染,与弓形虫对胎儿危害的报道也逐日增多。如《中国人畜弓形体病调查研究》协作组(1988)报道广西、安徽、四川、浙江、福建、河南、云南、黑龙江8个省、自治区,孕妇血清抗体阳性率为6.66%(43/646);赵树馨等(1989)检测北京地区早孕妇女弓形虫感染率为12.6%(163/1297)、何浩明等(1990)检测江苏连云港地区584例孕妇,其抗体阳性率为15.2%。
(三)临床表现
1、先天性弓形虫病的临床表现 孕妇感染急性弓形虫病时,约有30%~46%能传给胎儿。受染胎儿的发育可受到不同程度的损害,甚至死亡。胎儿受染率与其母亲初次感染时的孕期有关。在孕早、中、晚期,胎儿受染率分别为17%、25%、65%。胎儿损伤程度与胎龄成反相关系。即感染发生越早,胎儿受损越严重。如感染发生在胎龄1~3个月,多引起流产、死产或生下无生活能力儿、发育缺陷儿,或胚胎发育障碍。多不能生存,幸存者智力发育也受到严重影响;如在胎龄4~6个朋,多出现死胎、早产和严重的脑、眼疾患;如在胎龄7~9个月,由于胎儿已逐渐成熟,胎儿发育可以正常,但可有早产,或出生数月或数年后,才逐渐出现症状,如心脏畸形、心传导阻滞、耳聋、小头畸形或智力低下(IQ<70),它们是潜在的亚临床感染的结果。这些发现需要远期观察才能被证实。因而对抗体阳性妇女管理的探讨,需要重新估价。
母体受染传给胎儿,一般只有一胎,但有例外,特别是抗体阳性效价高,示有活动性感染的孕妇,可出现连续2胎致畸者。
先天性畸形、缺陷、残废、疾病是胎儿在宫内受染后,脏器或组织造成病损的结果。胎儿感染急性弓形虫病,不论其早产或足月产,均可有先天性畸形等发生。据报道有:无脑儿、单眼、小眼畸形、小眼睑、高度近视、斜视、眼球震颤、无耳壳呈耳壳无轮、先天性耳聋、无臂、无足、畸形足、缺指趾、指趾发育不全、趾合并或多指趾、食道瘘管、食道闭锁、无肛门、锁肛、两性畸形(双阴道、阴茎短、尿道下裂)、雌雄同体、或生殖器官缺陷等,双侧肾上腺缺如,双侧多囊肾,脐疝伴内脏外翻,单头脑积水联体畸胎,漏斗胸,腹壁缺损、大肠外翻、以及婴儿肝炎综合征(多脏器病变)等。各种畸形有单发或多发。以上有些畸形尚可手术治疗,但重要器官畸形,如无脑儿几乎无成活者。以上多种异常以脑和眼病为最多。
孕妇感染弓形虫病后,可以生下不同程度的先天愚型儿、小样儿及弱智儿童先天愚型(伸舌样痴呆、Down氏病)是一种胚胎性大、小脑发育障碍病,病儿智力低下,常并发先天性心脏病,或其他畸形,常于生后不久即有特殊外貌,如头颅短小,眼球较突出,两眼距离较远,鼻根低平,口半开,舌常伸出口外,及面部愚蠢等。小样儿即低体重儿。
智力低下与弓形虫感染的关系 Alfordc(1974)引用许多资料,说明弓形虫感染可以直接影响儿童智力。Langest(1975)也发现智力低下儿童的弓形虫感染率较高。陈雅棠等(1989)采用微量乳胶凝集试验和微量酶联免疫吸附试验,检测79对弱智儿童及其母亲,和107对智力正常儿童及其母亲血清抗体,2法同时阳性者,依次为6.33、8.86、0和0.93%,前者明显高于后者。提示弓形虫感染是造成儿童智力发育障碍的病因之一。徐克继等(1990)采用IHA与IFA检测189例各种神经发育迟缓或障碍的弱智儿童中,抗体阳性率为24.3%,及其中63例智力低下儿童的23.8%,均明显高于正常人群的5.6%。另在其中99例弱智儿童的母亲,抗体41.4%。母亲抗体阴性,而儿童阳性者仅4例。表明儿童弓形虫感染,多由母亲妊娠期感染弓形虫所致。
2、母亲感染获得性弓形虫病的临床表现 多无症状或症状较轻,但病情却较复杂和多样化。临床上有急、慢性之分。其中以急性为主的有:
(1)淋巴结炎为最常见,约占90%,表现有全身或局部淋巴结肿大,大者直径可达3.0cm,无自发性疼痛,但有压痛,最常侵犯部位为颈部、枕骨下、锁骨上、腋窝及腹股沟部;腹膜后和肠系膜淋巴结也可被侵。多伴乏力,发热,末梢血液中淋巴细胞增多。也有无症状而于体检时,偶然发现淋巴结肿大者。
(2)淋巴结炎伴有其他器官受损,其他器官包括眼、脑、耳、肺、心、脾、肝、肾、肾上腺、垂体、胰、甲状腺、卵巢、骨骼肌、胸腺及皮下组织。临床表现取决于主要受损器官。如肺部受损,胸部X线检查,可见肺门淋巴结肿大,以及肺部病变,如间质性肺炎、支气管肺炎等。亦可有类似初期肺结核的表现,如低热、干咳、气憋、纳差、体重减轻。心脏受损时可有心脏扩大、心肌炎、心包炎、心律不齐等。肝炎时大部表现为全身淋巴结肿大,低热、倦怠、以及肝脾肿大,很少出现黄疸,亦可无症状。肌炎严重者可导致残废,但更常见的是较轻的肌肉酸痛或乏力。中枢神经系统损害可表现为脑炎和/或脑膜炎,其脑脊液中找到弓形虫现已屡见不鲜,因而提出对患有原因不明的神经系统疾病者,从血清学及病原学方面除外弓形虫病是必要的。
(3)全身性感染:较少见,多为实验室内被强毒虫株所感染,或原发或继发的免疫缺损,或采用免疫抑制剂治疗者。表现有发冷、发热并可出现类似斑疹伤寒的皮疹。
慢性期,病程一年以上,多无症状。可表现为脉络膜视网膜炎,应与先天性的再活化相区别。脑部受累较常见,有报道大脑肉芽肿者。
(4)并发症:弓形虫感染可以增加妊娠并发症,如有妊娠毒血症者占8.7%~9.6%,她们的弓形虫皮试阳性率为56%~67.4%,较一般人群为高。游传新等(1988)检测610例孕妇,合并低血压、肝炎、肾炎、贫血等的感染率为14.3%(2/14),无合并症者为7.0%(3/42)。另有报道临产时宫缩无力、产后出血多、子宫复旧不全、微热、子宫内膜炎、早期破水等发生率均较正常为高。本虫还可通过损害胎盘和卵巢而影响内分泌。
(四)实验室检查
由于临床表现多为非特异性与隐性感染,故除少数有相应的临床表现可协助诊断外,主要依靠实验室检查进行确诊。通常做几种试验,而不只做一种。
1、病原体检查
由于临床表现多为非特异性与隐性感染,故除少数有相应的临床表现可协助诊断外,主要依靠实验室检查进行确诊。通常做几种试验,而不只做一种。
1、病原体检查
(1)光学显微镜检查:患者骨髓、脑脊液沉淀及血液涂片,胎盘、淋巴结或其他组织的印片或切片,可用苏木素、伊红或吉姆萨染色后镜检,可发现滋养体、包囊,其中脑脊液采用细胞计算器检查,可以提高检出率。采用直接荧光标记抗体,或直接酶标抗体查找病原体,也可提高阳性率。
(2)弓形虫分离与鉴定:取患者血液、骨髓、脑脊液、眼前房水、渗出物、痰,或活检组织如淋巴结、肌肉、扁桃体、肝脾,或尸解材料接种小女鼠或组织培养,以分离弓形虫。
2、免疫学检查 是当前协助诊断及流行病学调查的重要检测方法。
(1)弓形虫素皮内试验(toxoplasmin test):系延缓型皮肤过敏反应,有严格的特异性,感染后阳性出现较晚,但持续时间很久,因此它适用于流行病学调查。
(2)血清免疫学试验:可用以检测抗体、循环抗原、循环免疫复合物。当前使用方法不下数十种,这里只简单介绍几种常用的,也是基本的几种方法。
1)染色试验(Sabin Feldman-dye test,DT-1948):是检测抗体最早的,也是最有代表性的免疫诊断方法。它具有特异、敏感、可重复性强等优点。一般于发病后10~14日出现,且能持续多年,故可用于早期诊断及流行病学调查。抗体效价1:8~1:64示慢性或既往感染,急性感染抗体效价为≥1:1024。
2)间接荧光抗体技术(IFAT):与染色试验的一致性很强,具有特异、敏感、快速、可重复性强与方法简便等优点。本法可检测IgM和IgG抗体。IgM出现较早(病期7~8天),持续数周、数月、偶可数年。IgG出现略晚于IgM,持续达数年。IgM阳性,多提示有近期感染,因其不能通过胎盘传给胎儿,故如婴儿阳性,则示婴儿已经受染。唯应注意类风湿因子或抗核抗体阳性者,可引起IgM的假阳性,IgG的竞争可导致IgM的假阴性。Fung等(1985)应用IgG与IgM分离技术,提高了对IgM检测的可靠性。抗体效价,IgM与IgG阳性效价均为≥1:8,急性或慢性活动期分别为≥1:64与≥1:1024。
3)间接血凝试验(IHA):IHA抗体出现于感染后一个月左右,持续达数年,因其技术简单、快速、敏感,故国内使用较多。唯其重复性较差,吸附抗原后的红细胞不够稳定。阳性效价为≥1:64,急性或慢性活动期为≥1:1024。
4)微量间接乳胶凝集试验(ILA):ILA与IHA类似,但较IHA稳定,阳性效价为≥1:32。
5)微量酶联免疫吸附试验(ELISA):可检测IgM与IgG抗体,本法与染色试验符合率高。具有敏感、特异、操作较简便等优点。唯稍欠稳定。
近年来,在ELISA的基础上,又创建了一些新方法约10余种,如酶标金葡菌A蛋白(SPA)-ELISA、青霉素酶-ELISA、斑点(DOT)-ELISA、亲和素-生物素(ABC)-ELISA等,均各有其独特优点。
6)碳粒免疫试验(CIA):用印度墨水做试剂,在抗原、抗体间起特殊反应,3者混合后5分钟,即可用高倍显微镜观察结果。其缺点是所用抗原为活原虫,且抗原保存仅一周左右。
7)补体结合试验(CF):CF抗体出现较晚,阴转较快,因此适用于协助诊断急性或近期感染。其特异性强,敏感性差、方法复杂,故现多不采用。
8)弓形虫血清循环抗原(C-Ag)与免疫复合物(CIC)的检测:应用免疫抑制剂、或其他原因抑制抗体反应的病人,或疾病早期抗体尚测不出时,可从其血清或体液中检测C-Ag及CIC,以例进行诊断。具有灵敏性强、特异性高的方法有:用弓形虫抗体包被的乳胶颗粒凝集法,可测出蛋白浓度下限为78ng/ml的可溶性C-Ag。ABC-ELISA法乃将生物素-亲和素系统(BAS),引入免疫学的各种标记检测技术,可测出C-Ag的敏感度下限为4ng/ml,与常规ELISA法测出的浓度30~50ng/ml比较更为敏感,此法也可用以检测CIC。还有单克隆抗体(McAb)-ELISA法也用于检测特异性C-Ag及CIC。
(五)治疗
先天性感染不论有无临床症状,均应治疗。后天获得性感染凡有症状者,特别是病情严重、免疫力差的急性感染患者与免疫缺损、器官移植、或采用皮质激素者,均应治疗。孕妇感染弓形虫病,在妊娠22周以前感染者,应考虑治疗性人工流产,围产期受染者应积极治疗,直至分娩。在此期间,宜用不同药物交替使用。
乙胺嘧啶(purimethamine)与磺胺制剂联合应用,为目前治疗本病的常用药。二者有协同作用。对滋养体有抑制作用,能控制临床症状,治疗后能使抗体效价下降,但对包囊无效,故易复发,因而疗程要长。乙胺嘧啶第一日剂量,成人为50mg,小儿为1.0mg/kg,分2次服。第2日起减半,一次服。磺胺制剂中磺胺嘧啶(SD)最常用,剂量成人每日4.0g,小儿每日100mg/kg,分4次服,疗程一个月,必要时可延长。乙胺嘧啶具有可逆性骨髓抑制作用,可出现全血细胞减少,故服药期间应检查血象,包括血小板计数,每周1~2次,如毒性反应严重则暂停治疗,并服用甲酰四氢叶酸,每日15mg,待恢复后再继续乙胺嘧啶治疗。治疗期间同时采用甲酰四氢叶酸日6.0mg,分次服,可减少毒性作用。又因乙胺嘧啶有致畸作用,故孕妇尤其是早孕妇女不宜应用。SD须与等量碳酸氢钠同服。
眼弓形虫病需用皮质激素如泼尼松合并乙胺嘧啶治疗,第2个月用SD。眼周注射氯林可霉素(clindamycin),对急性脉络膜视网膜炎有效。
复方新诺明(SMZco)服法日2次,成人及12岁以上的儿童,每次2片(每片含SMZ400mg,TMP80mg),6~12岁1/2~1片,2~5岁1/4~1/2片,2岁以下为1/4片。疗程1个月,疗效相当或优于乙胺嘧啶与SD,其毒性较低。
螺旋霉素(spiramycin):剂量成人每日2~4g,儿童每日50~100mg/kg,分4次服,连服3周后间隔1~2周,可再服用,效果良好。免疫缺损病人患弓形虫病者可用此药。本药于服用后,在胎盘等组织中浓度较高,又无致畸作用,因而适用于孕妇。可单独使用,也可与乙胺嘧啶或SD合用。其毒性小,副作用少而轻,可有恶心、呕吐、胃肠不适,偶有肝功受损和嗜酸粒细胞增多的过敏反应。
(六)预防
1、开展卫生宣教,提高医务人员和群众对弓形虫病的认识。搞好环境卫生,做好水源、粪便及禽畜的管理。不吃生肉及不熟的肉,蛋及乳类。不要与猫、狗等动物接触。孕妇家不要养猫,更不要抱猫玩耍,与猫密切接触。病人和有病动物的胎盘或流产、死产胎儿要消毒、火化或深埋。对易感人群,如屠宰场及肉类加工人员等,要做好个人卫生,和定期检测血清抗体,以便及时发现,及时治疗。
2、妊娠前,若染色试验阳性,IgM阴性,提示已经受染,并已具备保护性免疫力,待妊娠时不会传给胎儿,但如果抗体效价≥1:1024,提示有活动性感染者,应给以治疗。血清抗体阴性的孕妇是易感人群,最需注意避免感染弓形虫病,以防止先天性弓形虫病的发生。孕妇应定期检测血清抗体。首次检测孕期为10~12周,阴性者则须在20~22周复查,不论首次还是复查,如能确定孕期内受染,则应考虑治疗性人工流产为妥,本措施可以预防将近50%的先天性弓形虫病的发生。复查阴性者,应于接近足月或足月时,进行第3次检测。如果首次检测IgM阳性,示为最近感染。如果首次染色试验阳性,而IgM阴性,则不需复查,因为这些妇女的急性感染率很低(可能<0.2%)。围产期诊断除血清学检测外,在孕期20~24周有条件者,可取羊水接种小白鼠分离原虫,同时也可反复进行胎儿B超检查,观察脑室是否逐渐扩大。结合以上检查结果,可以确诊,并给以药物治疗,直至婴儿出生。当今,法国与澳大利亚对妊娠胶及孕期,定期进行血清学检测,早已列为常规检验。在法国已证明,治疗孕妇可降低出生时的亚临床感染率。他们强调治疗孕妇的重要性,乃因为出生时的亚临床感染。可以引起长时期的严重影响。
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