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米非司酮对子宫内膜的影响 摘要 米非司酮抗早孕的作用已明确，现更多研究着重其避孕作用，对子宫内膜的影响是避孕的关键之-。 本文简述近年来米非司酮在子宫内膜方面的研究。着重从3大方面来讨论：①子宫内膜形态学方面，其中包括子宫内膜厚度、重度、血管、腺体和间质等；②雌孕激素受体变化；③对细胞因子及其他的影响. 米非司酮(mifepristone，RU486)已成功地用于临床抗早孕。作为一种孕激素受体的桔抗剂，人们已在探索应用于避孕的可能性，国内外均有许多报道。其对子宫内膜的影响可能是避孕机理的重要环节之一。 对子宫内膜形态学的影响 RU486对子宫内膜形态学的影响主要表现在子宫内膜厚度和重量、血管、腺体和间质的变化。 一、子宫内膜厚度和重量 子宫内膜的厚度是内膜生理功能的一个重要指标，一定厚度的内膜是孕囊着床的条件之一。许多研究发现米非司酮影响子宫内膜的厚度和重量。在月经周期的前15天给予低剂量RU486(5 mg／d)，接着13天给醋酸甲羟孕酮(MPA l0mg／d)，经超声测得的子宫内膜最大厚度比基础周期卵泡期的明显减小。低剂量的RU486可能有抑制卵泡期子宫内膜的作用。在猴的实验中发现随着RU486剂量的增加(0．01~1．0mg／d)，平均子宫内膜厚度下降，而腺体形态学无明显改变。从这一点推测，RU486可能也会使妇女子宫内膜的厚度下降。 未成熟老鼠用RU486使由E2引起的子宫内膜增加的湿重下降。 RU486也使子宫内膜的干重轻微下降。但对卵巢切除的成熟老鼠研究发现RU486不抑制子宫内膜湿重或干重的增加。 二、子宫内膜血管 RU486对子宫内膜血管的影响随月经周期不同而不同。排卵前月经周期第7~10天口服RU48650 mg/d，在电镜下毛细血管结构无显著变化。这可解释排卵前期使用RU486对月经影响不大。排卵后2天给予RU486(2 mg／kg)，尽管少数猴子宫内膜明显萎缩和退化，但形态测量分析毛细血管结构无任何变化。猴子宫内膜脉管系统是否是围着床期抗孕激素的靶组织仍需进一步确定。在黄体后期使用RU486后32小时猴子宫内膜间质区的特征是血管外红细胞的存在；在光镜下发现血管是完整的但红细胞在间质中明显存在。由此推测红细胞渗出到血管外的机制可能因少数细胞受损而致血管的损伤，仅在电镜下可见。在妇女和猕猴排卵后期给予RU486可引起与血管阻滞有关的子宫内膜出血、血管收缩、血管退化和白细胞浸润的增加。 RU486可导致子宫内膜血管床的ER、PR的表达显著降低，因此子宫内膜的血管系统是RU486作用的主要靶组织之一。 三、子宫内膜超微结构 在黄体早期使用RU486．子宫内膜发生重要的超微结构变化从而干扰了着床过程，是否着床窗仅仅被延迟了仍是一个争论的问题。在妇女LH高峰后第5天给于RU486，腺上皮的线粒体体积明显缩小；分泌器的体积在LH高峰后第5，、6天Ru486组比对照组小：RU486在黄体早期可破坏细胞的分泌器。这些发现为了解围着床期的孕激素拮抗剂的细胞机制提供了线索。在黄体早期单次不同剂量的RU486影响腺上皮细胞的分泌机制，尤在LH峰后第5、6天使分泌器发育不良，类似溶酶体在胞浆的顶端和基底部常见，线粒体的外形一般较小，分布在胞浆中。少数"巨大"的线粒体仅在1例低剂量RU486组存在。偶尔细胞中有小的沉积物，这是分布在脑浆中的富含糖原物质。电子密度高、类脂质体是使用RU486后细胞的另一特征，糖原体积有显著增加，对粗面内质网体积无影响。 四、子宫内震膜腺体和间质 RU486使猕猴子宫内膜间质明显致密，腺体中空泡细胞数目减少和分泌量下降，表明RU486对腺体有很强的抗分泌作用。因此，对腺体RU486具有抗孕激素作用而不是抗雌激素作用。在人类使用RU486或欧纳氏酮(onapristone)后，子宫内膜分泌发育延迟：在LH峰后第4天服用。子宫内膜未出现分泌变化；当在LH峰后第6天服用仅仅出现早期或不规则的分泌活动。甚至给予抗孕激素后出现短暂出血的妇女的子宫内膜中出现明显的组织学延迟的证据。尿LH峰后第5或8天，给予子宫内膜异位症妇女10mg RU486，子宫内膜间质水肿明显减轻，或腺体发育和分泌延迟，或两者均有；分别于用药后24小时取子宫内膜，发现两个不同的给药时间有相似的形态学改变，显然，单剂量RU486足够引起子宫内膜发育的不同步。 Murphy等首次研究 RU486长期使用(6个月)对子宫内膜的影响。RU486能对抗外源性雌激素，对子宫内膜有促有丝分裂作用，卵巢切除经E2处理的猴单用RU486(1 mg／kg)能诱导子宫内膜向分泌期转化，但大剂量(5 mg／kg)抑制增生和分泌。RU486作用被证明对间质的作用比对腺体更强，有趣的是在腺上皮出现明显分泌期变化时，间质较致密，子宫内膜的厚度减少。因此，在缺乏孕激素时，RU486在低剂量时对子宫内膜有孕激素样作用，而在大剂量时有拮抗雌激素样作用。 人类在LH峰后第2天给予200mgRU486使子宫内膜腺体的直径明显缩小，腺体和间质有丝分裂的数目明显增加。每周5 mgRU486使腺体数目和直径明显减少，但有相反的报道，即腺体数目和直径明显增加。每周2．5 mgRU486无明显影响。0．5mg/d RU486连续3个月子宫内膜发育轻度延迟，腺体的直径变小，未见到子宫内膜的增生和不典型增生的迹象。0．1 mg／d RU486对子宫内膜的影响与对照组相比没有差别。给予E2第13天加用RU486(1 mg／kg)，3天后猴子宫内膜胶原蛋白仍存在，但腺体随腺腔扩大而呈囊状，腺上皮细胞含有丰富的核下空泡，在腔内有一些分泌物。从上可以看出，虽然尚有部分争论，但随着剂量的增加，RU486使子宫内膜发育延迟是可以肯定的。 雌孕激素受体变化 大多数的免疫组化及放免研究发现使用RU486后，子宫内膜的PR染色强度增加，而ER变化不明显。在月经第2天开始每周5 mgRU486使子宫内膜的PR浓度增加，而ER浓度不受影响。2mg／d×30天的 RU486子宫内膜甾体激素受体表达与增生晚期和持续增生子宫内膜相似。0．5 mg/dRU486使PR数目在腺上皮和间质细胞有增加的趋势，但无统计学意义，ER不受影响。有人用猕猴作实验，单用RU486或合用前列腺素合成抑制剂(dicl0fenac)、前列腺素(misoprostol)，间质中PR的免疫染色强度无显著性差异，而在腺体中PR免疫染色强度明显增高。故推测PR、ER在间质和腺体存在不同的调节机制。Murphy等发现用RU486后间质中的ER免疫染色显著增加，子宫内膜腺体中ER免疫反应无差别。 RU486使正常月经周期妇女的黄体期的子宫内膜的ER无变化，而PR增加。但有少数学者的研究结果与之相反，在LH峰后第5天和第8天分别口服10mg RU486后，不同的时间取子宫内膜，结果均显示PR染色强度减低；对ER的染色无影响。这可能因为RU486与PR结合而阻止了孕激素的结合。 看来不同的RU486剂量、给药方式对子宫内膜ER、PR的影响是不同。处于月经周期的不同时期的子宫内膜也有不同的反应。 RU486对子宫内膜激素受体的影响，主要是对PR的影响而对ER的影响较小，推测可能由于PR与ER比例改变，使子宫内膜的发育延迟而使孕囊不宜着床，起避孕作用。PR增加的机理有待于进一步研究。 对细胞因子及其他的影响 细胞因子在子宫内膜生理、病理过程中的作用已被人们认识，所以RU486对子宫内膜局部细胞因子的影响同样受到关注。白血病抑制因子(LIF)，在鼠胚囊着床中起着重要的作用。在人类黄体中期LIF表达显著升高暗示着LIF在人类也起着重要作用。排卵后立即给予大剂量RU486，子宫内膜的LIF和整合素的表达受到抑制；小剂量(2．5mg、5mg/周与0．5mg／d) RU486有相似的作用。在LH峰后4天用抗孕激素对子宫内膜LIF免疫染色强度稍有或无影响，然而在LH峰后第6天用则腺体的LIF免疫染色明显减少。在LH峰后第2天给予200mg和5mg/周RU486两种方法均抑制LIF和整合素的表达。提示了在黄体早期间断或每天低剂量RU486治疗可减少子宫内膜腺体LIF在预期的着床时间的表达。这结果进一步支持了低剂量RU486具有潜在的避孕作用。RU486使子宫内膜腺体的LIF免疫染色下降，大剂量RU486作用更明显，而腔上皮和间质的染色与对照组相似，可能腔上皮和间质细胞中的LIF与腺体有不同的调节机制。 LIF对子宫容受性有促进作用，而RU486抑制兔子LIF这种作用，由此推测RU486的避孕作用可能就是RU486抑制了LIF对子宫容受性的促进作用，至少在兔子是这样的。临床上排卵后立即给予单剂量200mgRU486已证明是一种有效的避孕措施，这可能是由于抑制了子宫内膜的成熟和功能从而使着床失败。 通过检测细胞增殖标记(Ki67)与增殖细胞核抗原(PCNA)，PCNA能监视处于细胞周期各期的细胞，包括G0期的细胞；Ki67能识别与增殖有关的核抗原，而该抗原是核基质的一个组成部分，且能在除G0期外细胞周期各期中表达。 Camemn等对6例多囊卵巢综合征妇女于月经第1天开始用2 mgRU486×30天，发现4例无排卵，其中2例子宫内膜腺体和间质可见Ki67和风PCNA的染色，这与持续增生子宫内膜和增生晚期的子宫内膜相似。用RU486和欧纳氏酮治疗后，K167免疫染色显著增加，尤其在腺体部分。低剂量RU486可能影响子宫内膜细胞进入细胞周期的有丝分裂期，从而抑制了子宫内膜的增生。 Glvcodelin又称胎盘蛋白14(PPl4)是由子宫内膜腺体合成的。而不存在于间质。在子宫内膜围着床期分泌进入腺腔和子宫液中，是一种具有免疫抑制和避孕活性的糖蛋白。其在血浆中的含量在黄体中期开始升高，在下次月经来潮时达高峰。在尿LH峰后第2天给予200mgRU486，在LH峰后第12天血浆中PPl4的浓度显著减少。每周5 mgRU486使PPl4浓度显著下降。0．1 mg／d RU486对血浆PPl4的浓度无影响。在给予0．5mg/dRU486组的妇女血浆PPl4浓度轻微下降，PPl4的内膜表达消失。在猕猴子宫内膜黄体早期RU486使腺体PPl4免疫阳性区域显著下降，但在基质无变化。提示了RU486使子宫内膜分泌活动受损从而影响着床。最近证明PPl4不是子宫内膜所特有，它可在骨髓的造血组织等其他组织中合成。为了评价子宫内膜功能。更有价值的测量方法是分析子宫内膜活检组织和子宫液中的PPl4，因为这样避免了子宫外产生的PPl4的影响。 RU486对子宫内膜的形态学、雌孕激素受体及细胞因子都有一定的影响，目前有个别文章报道有酶、基因方面的影响。 摘自《国外医学计划生育分册》 |
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2006-12-02 21:25:31 |
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提问者对回答的评价(星)： |
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我以前也有吃过这药，医生也有给我建议最好是半年以上在怀孕，你如果是第一次吃，应该没什么关系，这要看你子宫恢复的程度，即使过三四个月你怀孕了，也不要过于担心，可以到医院抽个血，看看孕酮值，值高的话就没关系了，
希望你早日康复~~` |
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2006-12-02 21:17:14 |
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